用于制备超声波造影剂的方法技术

本发明专利技术提供用于制备磷脂调配物的改进方法，所述磷脂调配物包含磷脂UCA调配物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备超声波造影剂的方法
技术介绍
在超声波成像应用中，经脂质囊封的气体微球体用作造影剂。
技术实现思路
本专利技术提供用于制备基于磷脂的超声波造影剂的改进方法。本专利技术部分地基于以下意外的发现：某些基于磷脂的超声波造影剂调配物对二价金属阳离子敏感。在特定水准的某些所述阳离子的存在下，调配物中的磷脂及潜在其它组分沉淀，使得所述调配物不可用。迄今为止，并未了解到某些二价金属阳离子能够如此不利地影响超声波造影剂调配物。基于这些发现，本专利技术涵盖用于合成防止这种不需要的磷脂沉淀的这类调配物的改进方法以及由这类方法所产生的调配物。还提供用于在合成经改进超声波造影剂中使用这些经改进调配物的方法，及所述造影剂在使对其有需要的个体成像中的用途。由此，在一个方面中，本文提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括提供DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE原料，测量DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料中的一或多者或全部的钙浓度，将DPPA、DPPC及/或MPEG5000-DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。在一些实施例中，所述方法进一步包括测量非水溶剂的钙浓度。在一些实施例中，DPPA、DPPC及/或MPEG5000-DPPE原料的合并钙浓度测量值为较低的(即，对于所测量的原料，无论这类所测量的原料为仅DPPA、仅DPPC、仅MPEG5000-DPPE、DPPA及DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE、DPPC及MPEG5000-DPPE，还是为DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE，钙浓度的总和或合并钙浓度为较低的)。在一些实施例中，DPPA、DPPC及/或MPEG-DPPE原料与非水溶剂的合并钙浓度测量值为较低的(即，对于所测量的组分，无论这类所测量的组分为仅DPPA或为DPPA及非水溶剂；仅DPPC或DPPA及非水溶剂；仅MPEG5000-DPPE或MPEG5000-DPPE及非水溶剂；DPPA及DPPC或DPPA、DPPC及非水溶剂；DPPA及MPEG5000-DPPE或DPPA、MPEG5000-DPPE及非水溶剂；DPPC及MPEG5000-DPPE或DPPC、MPEG5000-DPPE及非水溶剂；DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE或DPPA、DPPC、MPEG5000-DPPE及非水溶剂，钙浓度的总和或合并钙浓度为较低的)。在一些实施例中，测量DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料的钙浓度。在一些实施例中，测量DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料的钙浓度且DPPA、DPPC、MPEG-DPPE原料及非水溶剂的合并钙浓度测量值为较低的。由此，视实施例而定，仅测量DPPA的钙浓度，或仅测量DPPC的钙浓度，或仅测量MPEG5000-DPPE的钙浓度，或仅测量DPPA及DPPC的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPA及MPEG5000-DPPE的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPC及MPEG5000-DPPE的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPA及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPC及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量MPEG5000-DPPE及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPA、DPPC及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPA、MPEG5000-DPPE及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或仅测量DPPC、MPEG5000-DPPE及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)，或测量DPPA、DPPC、MPEG5000-DPPE及非水溶剂的钙浓度(且将这些浓度相加以得到合并钙浓度测量值)。应明确的是，得出合并的钙浓度测量值或表征值(如下文所论述)涵盖组分的每一组合。应理解除非另外明确陈述，否则术语DPPA、DPPA脂质、DPPA磷脂、DPPA原料、DPPA脂质原料及DPPA磷脂原料可互换地使用。对于DPPC及MPEG5000-DPPE使用类似的可互换术语。在另一方面中，提供前述方法的变型。这类方法包括提供DPPC及MPEG5000-DPPE原料，测量DPPC及MPEG5000-DPPE原料中的一或两者的钙浓度，将DPPC及MPEG5000-DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。在一些实施例中，所述方法进一步包括测量非水溶剂的钙浓度。各种前述实施例同等地适用于所述方法且应如此理解。本专利技术在另一方面中进一步提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括提供DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE原料，测量所述DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料中的一或多者或全部的钙浓度，将具有较低合并钙浓度测量值的DPPA、DPPC及/或MPEG5000-DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。在一些实施例中，所述方法进一步包括测量非水溶剂及DPPA、DPPC、MPEG500-DPPE原料的钙浓度且所述非水溶剂具有较低合并钙浓度测量值。本专利技术在另一方面中进一步提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括将各自具有钙浓度表征值的MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，其中MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂的合并钙浓度表征值为较低钙浓度，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。本专利技术在另一方面中进一步提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括将各自具有钙浓度表征值的MPEG5000-DPPE原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，其中MPEG5000-DPPE原料、DPPC原料及非水溶剂的合并钙浓度表征值为较低钙浓度，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。本专利技术在另一方面中进一步提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括选择MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料及DPPC原料，其中的一者、两者或全部三者具有钙浓度表征值，其中所述合并钙浓度表征值为较低钙浓度，将所述MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。如此基于具有单独的或合并钙浓度表征值来选择例如磷脂原料及/或非水溶剂的组分。本专利技术在另一方面中进一步提供一种用于制备磷脂悬浮液的方法，所述方法包括选择MPEG5000-DPPE原料及DPPC原料，其中的一或两者具有钙浓度表征值，其中所述合并钙浓度表征值为较低钙浓度，将所述MPEG5000-DPPE原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括提供DPPA、DPPC及MPEG5000‑DPPE原料，测量所述DPPC、DPPA及MPEG5000‑DPPE原料中的一或多者的钙浓度，将所述DPPA、DPPC及/或MPEG5000‑DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.06 US 62/359,181;2017.03.16 US 15/461,469;1.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括提供DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE原料，测量所述DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料中的一或多者的钙浓度，将所述DPPA、DPPC及/或MPEG5000-DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。2.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括提供DPPA、DPPC及MPEG5000-DPPE原料，测量所述DPPC、DPPA及MPEG5000-DPPE原料中的一或多者的钙浓度，将具有低合并钙浓度测量值的DPPA、DPPC及/或MPEG5000-DPPE原料与非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。3.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括将各自具有钙浓度表征值的MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，其中所述MPEG5000-DPPE原料、所述DPPA原料、所述DPPC原料及所述非水溶剂的合并钙浓度表征值为低钙浓度，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。4.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括选择MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料及DPPC原料，其中的一者、两者或全部三者具有钙浓度表征值，其中合并钙浓度表征值为低钙浓度，将所述MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。5.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括选择各自具有钙浓度表征值的MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料及DPPC原料，其中合并钙浓度表征值为低钙浓度，将所述MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。6.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括测量MPEG5000-DPPE原料的钙浓度，将具有低钙浓度测量值的MPEG5000-DPPE原料与DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。7.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括测量DPPC原料的钙浓度，将具有低钙浓度测量值的DPPC原料与DPPA原料、MPEG5000-DPPE原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。8.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括测量DPPA原料的钙浓度，将具有低钙浓度测量值的DPPA原料与DPPC原料、MPEG5000-DPPE原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。9.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括测量非水溶剂的钙浓度，将具有低钙浓度测量值的非水溶剂与DPPA原料、DPPC原料及MPEG5000-DPPE原料组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。10.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括选择表征为不具有钙或具有低钙浓度的MPEG5000-DPPE原料，将所述MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。11.一种用于制备磷脂悬浮液的方法，其包括将MPEG5000-DPPE原料、DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成表征为不具有钙或具有低钙浓度的磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成磷脂悬浮液。12.一种用于使个体成像的方法，其包括将磷脂悬浮液与全氟化碳气体组合以形成包括经磷脂囊封的气体微球体的超声波造影剂，将所述超声波造影剂投与到个体，及获得所述个体的一或多个造影增强型超声波造影图像，其中通过根据权利要求1到37中任一权利要求所述的方法来制备所述磷脂悬浮液。13.一种用于使个体成像的方法，其包括将磷脂悬浮液与全氟化碳气体组合以形成包括经磷脂囊封的气体微球体的超声波造影剂，将所述超声波造影剂投与到个体，及获得所述个体的一或多个造影增强型超声波造影图像，其中通过包括以下的方法来制备所述磷脂悬浮液：测量MPEG5000-DPPE原料的钙浓度，将具有低钙浓度测量值的MPEG5000-DPPE原料与DPPA原料、DPPC原料及非水溶剂组合以形成磷脂溶液，及将所述磷脂溶液与含水溶剂组合以形成所述磷脂悬浮液。14.一种用于使个体成像的方法，其包括将磷脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·鲁滨逊，R·W·西格勒，N·T·阮，D·C·翁坦科，T·V·安克尔卡尔，C·C·范柯克，
申请(专利权)人：蓝瑟斯医学影像公司，
类型：发明
国别省市：美国,US