一种异球腔烯胺化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种异球腔烯胺化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的异球腔烯胺化合物具有式I所示结构，本发明专利技术提供的异球腔烯胺由名和氏球腔菌菌株(Mycosphaerella nawae)ZJLQ129发酵产生的代谢产物异球腔菌素经氨化反应后获得。本发明专利技术提供的异球腔烯胺能够有效地抑制T淋巴细胞的活化和增殖，在制备治疗T细胞异常疾病的药物中具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种异球腔烯胺化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种异球腔烯胺化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
现代研究证实，T淋巴细胞的活化与许多炎症反应、器官移植的抗排斥反应、变态反应性疾病和自身免疫性疾病的发病机制密切相关。抗炎药物和免疫抑制剂被广泛用于控制炎症、器官移植排斥反应、变态反应性疾病以及自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等)等。临床上首选的免疫抑制药物如CsA和FK506都是通过抑制T淋巴细胞的活化而发挥免疫抑制作用。然而，目前临床上使用的药物大多具有明显的毒副作用。例如，糖皮质激素能够引起骨质疏松症、糖尿病、青光眼等疾病；环孢菌素A(Cyclosporine，CsA)、他克莫司(FK506，Tacrolimus)、西罗莫司(Sirolimus)具有肾毒性、肝毒性和神经毒性，能引起糖尿病和高血压等(JollyEC,WatsonCJE.Modernimmunosuppression.Surgery(Oxford):2011,29(7):312-318.Tolou-GhamariZ.Nephroandneurotoxicityofcalcineurininhibitorsandmechanismsofrejections:Areviewontacrolimusandcyclosporininorgantransplantation.JNephropathol:2012,1(1):23-30)。因此，迫切需要开发新型高效、毒副作用小的能够抑制T淋巴细胞活化的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种异球腔烯胺化合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的异球腔烯胺能够有效抑制T淋巴细胞的活化。本专利技术提供了一种异球腔烯胺化合物，具有式I所示结构：本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，提取物经柱层析处理，得到异球腔菌素；(2)将所述步骤(1)得到的异球腔菌素和氨化试剂进行氨化反应，反应产物经柱层析处理，得到异球腔烯胺；或者，所述异球腔烯胺化合物的制备方法包括以下步骤：(i)将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，得到提取物；(ii)将所述步骤(i)得到的提取物和氨化试剂进行氨化反应，反应产物经柱层析处理，得到异球腔烯胺。优选的，所述步骤(1)或步骤(i)中有机溶剂独立地包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿和石油醚中的一种或多种。优选的，所述步骤(1)或步骤(i)中提取的温度为0～50℃，提取的时间为10min～120min。优选的，所述步骤(2)或步骤(ii)中氨化试剂包括氨气、氢氧化铵、氨水和酰胺中的一种或多种。优选的，所述步骤(2)或步骤(ii)中氨化反应的温度为-15～8℃；氨化反应时间为5～120min。优选的，所述步骤(2)或步骤(ii)中柱层析处理用洗脱剂包括石油醚、氯仿、二氯甲烷和甲醇中的一种或多种。本专利技术还提供了上述技术方案所述化合物或者上述技术方案所述方法制备得到的化合物在制备治疗T细胞异常疾病的药物中的应用。优选的，所述药物包括抗炎药物和免疫抑制剂；所述免疫抑制剂包括预防治疗器官移植排斥反应的药物、预防治疗变态反应性疾病的药物或预防治疗自身免疫性疾病的药物。优选的，所述药物制剂和药物组合物中异球腔烯胺的重量百分含量为0.1％～99.9％。本专利技术提供了一种异球腔烯胺化合物，本专利技术提供的化合物具有式I所示结构，本专利技术提供的异球腔烯胺能够有效地抑制T淋巴细胞的活化和增殖，如实施例所示，本专利技术提供的化合物异球腔烯胺能够有效抑制ConA诱导的小鼠T淋巴细胞增殖和细胞因子分泌，而且能够有效抑制CD3/CD28单克隆抗体诱导的小鼠T淋巴细胞增殖和细胞因子分泌，本专利技术提供的异球腔烯胺化合物在制备治疗T细胞异常疾病的药物中具有较好的应用前景。附图说明图1为实施例1制备得到的异球腔烯胺的碳核磁谱图；图2为实施例1制备得到的异球腔烯胺的氢核磁谱图；图3为实施例2异球腔烯胺对ConA诱导的小鼠T淋巴细胞增殖的抑制作用图；图4为实施例2异球腔烯胺对ConA诱导的小鼠T细胞分泌细胞因子IL-2的抑制作用图；图5为实施例2异球腔烯胺对ConA诱导的小鼠T细胞分泌细胞因子IFN-γ的抑制作用图；图6为实施例2异球腔烯胺对CD3/CD28单克隆抗体诱导的小鼠T细胞分泌细胞因子IL-2的抑制作用图；图7实施例2异球腔烯胺对CD3/CD28单克隆抗体诱导的小鼠T细胞分泌细胞因子IFN-γ的抑制作用图。具体实施方式本专利技术提供了一种异球腔烯胺化合物，具有式I所示结构：在本专利技术中，所述异球腔烯胺化合物为黄色针晶，mp78～79℃(MeOH)；HRESIMSm/z:376.1398[M+H]+(calcdforC19H20O8376.1396)。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，提取物经柱层析处理，得到异球腔菌素；(2)将所述步骤(1)得到的异球腔菌素和氨化试剂进行氨化反应，反应产物经柱层析处理，得到异球腔烯胺。本专利技术将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，提取物经柱层析处理，得到异球腔菌素。本专利技术对名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生发酵液和/或菌丝体的具体实施方式没有特别要求，采用本领域技术人员所熟知的方式即可。本专利技术将上述发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，得到提取物。在本专利技术中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿和石油醚中的一种或多种。在本专利技术的具体实施例中，为了提高异球腔菌素的含量，优选同时对发酵液和菌丝体进行提取。在本专利技术中，所述发酵液优选采用有机溶剂进行萃取，收集有机相，所述发酵液和有机溶剂的体积比优选为1:1～10，进一步优选为1:2～8，更优选为1:4～6；所述菌丝体优选采用有机溶剂进行浸泡提取，收集提取液。在本专利技术中，所述菌丝体和有机溶剂的用量比优选为1g:1～10mL，进一步优选为1g:2～8mL，更优选为1g:4～6mL；所述浸泡提取的温度优选为0～50℃，进一步优选为10～50℃，更优选为20～40℃，时间优选为10～120min，进一步优选为20～100min，更优选为40～80min。本专利技术优选将发酵液萃取得到的有机相和菌丝体浸泡提取得到的提取液合并，然后进行减压浓缩，得到提取物。本专利技术对减压浓缩的具体条件没有特别要求，只要能够除去有机溶剂即可。本专利技术将得到的提取物进行柱层析处理，得到异球腔菌素。在本专利技术中，所述柱层析处理用色谱柱的填料优选包括硅胶、反向硅胶、凝胶、氧化铝、大孔树脂和离子交换树脂中的一种或多种，本专利技术进一步优选以硅胶为填料。在本专利技术中，所述填料的粒径优选为100～900目，进一步优选为500～700目。在本专利技术中，所述柱层析处理优选采用梯度洗脱程序，所述梯度洗脱程序的洗脱剂优选依次包括石油醚：乙酸乙酯4:1(v/v)、石油醚：乙酸乙酯3:2(v/v)、石油醚:乙酸乙酯3:7(v/v)、乙酸乙酯、乙酸乙酯：甲醇4:1(v本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异球腔烯胺化合物，具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种异球腔烯胺化合物，具有式I所示结构：2.权利要求1所述异球腔烯胺化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，提取物经柱层析处理，得到异球腔菌素；(2)将所述步骤(1)得到的异球腔菌素和氨化试剂进行氨化反应，反应产物经柱层析处理，得到异球腔烯胺；或者，所述异球腔烯胺化合物的制备方法包括以下步骤：(i)将名和氏球腔菌菌株ZJLQ129发酵产生的发酵液和/或菌丝体用有机溶剂进行提取，得到提取物；(ii)将所述步骤(i)得到的提取物和氨化试剂进行氨化反应，反应产物经柱层析处理，得到异球腔烯胺。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)或步骤(i)中有机溶剂独立地包括甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿和石油醚中的一种或多种。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)或步骤(i)中提取的温度为0～50℃，提取的时间为10m...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈峰阳，王丽薇，章初龙，林福呈，冯晓晓，
申请(专利权)人：杭州医学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33