一种盐酸溴己新的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，提供了一种盐酸溴己新的制备方法。本发明专利技术以2‑氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经溴代反应、还原反应、缩合反应和成盐反应后得到盐酸溴己新，合成路较短，成本低，中间体稳定，对环境无污染，纯度高，收率高，符合药用标准，适于工业化扩大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸溴己新的制备方法
本专利技术属于有机合成
，尤其涉及一种盐酸溴己新的制备方法。
技术介绍
盐酸溴己新，其化学名称为：N-甲基-N-环已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，药物别名：溴己铵，溴苄环己铵，必嗽平、盐酸溴已新、必消痰、必漱平、溴苄环已胺。本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。本品可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。目前，关于盐酸溴己新的合成工艺文献报道比较多，而综合文献分析发现，报道的盐酸溴己新的合成方法可以总结以下几种，其合成路线如下：路线一该条路线反应类型较为简单，硼氢化钠还原3,5-二溴-2-氨基苯甲醛为3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，产物为黄色，纯度不够高；二氯亚砜氯代反应时，污染大，生产操作困难，而且氨基取代卤素反应会产生很多副反应产物，导致API需要多次精制才能达到质量标准，另外二氯亚砜的使用有导致基因毒性杂质的风险。路线二该路线(CN106631828A)是修改上述路线使用含金属试剂钛酸酯，反应完后，用水淬灭反应，产生很大量的不溶物，需要大量的有机溶剂萃取产物，导致反应后处理困难；而金属试剂当量的使用成本也较高，生成中间体判断对于车间操作要求高，工业化生产中存在反应不完全的风险，且产生大量的废水，对环境不友好。路线三该路线(CN104003887A)使用较便宜的原料2-硝基溴苄为起始物，经亲核取代，雷尼镍催化加氢还原硝基，最后液溴溴化、成盐得到盐酸溴己新。该路线第一步反应杂质较大，容易形成二聚物，反应不完全；催化加氢需要特殊设备；溴化反应放在最后一步合成，因溴有氧化性，会氧化叔胺产生很多氮氧化物杂质，以盐酸作为溶剂，使用过量的溴素反应，导致大量的废酸需要处理，且不原子经济。因盐酸的使用产物中发现氯代杂质，极难除去。路线四该路线(CN103333074B)以3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与过量的N-甲基环己胺于乙酸催化下，在180℃下脱水反应制备到盐酸溴己新。该步骤需要高的反应温度和特殊设备，反应时间长；难以反应完全，反应结束需要高真空度减压蒸除过量的N-甲基环己胺。从而导致生产困难，收率不高。专利(CN104610073A)以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，盐酸为溶剂，液溴溴化得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯；2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯在氯化钙催化下硼氢化钾还原得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；然后与N-甲基苄胺直接缩合得到溴己新，与盐酸成盐得到盐酸溴己新。专利技术人在重复该工艺时发现以下几个缺点：步骤一：溴化反应，在盐酸中进行，反应难以完全，收率低，后处理困难，特别是生产苯环上的氯代杂质I：为药典杂质，难以除去，对API质量带来影响。且产生大量的废酸(盐酸、氢溴酸)给环境造成污染。步骤三：缩合反应，高温下苄醇与N-甲基环己胺的脱水缩合，无法进行，反应2小时，几乎无产物生成。专利技术人研究发现，该反应需要在酸催化下才能进行，且其成盐在乙醇中进行，盐酸与乙醇反应生产氯代乙烷为基因毒性杂质。综上，上述或者其他一些制备路线中，存在原料或者中间体成本高，中间体不稳定，反应苛刻，环境污染大，后处理繁琐，或者所得API纯度不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸溴己新的制备方法，本方法使用便宜、化学稳定的初始原料，操作工艺简单，杂质少，收率高，可以工业化放大生产，能够得到符合药用级别的盐酸溴己新。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种盐酸溴己新的制备方法，包含如下步骤：(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴素、氧化剂和混合溶剂混合后进行溴代反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；(2)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合后进行还原反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；(3)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合后进行缩合反应，生成溴己新；(4)将所得溴己新和盐酸在溶剂中进行成盐反应，生成盐酸溴己新。优选的，所述步骤(1)中2-氨基苯甲酸酯类化合物包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酯；所述氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸中的一种或几种；所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种，所述混合溶剂中水和有机溶剂的体积比为2:(2～6)。优选的，所述步骤(1)中2-氨基苯甲酸酯类化合物和溴素的摩尔比为1:(1～2)；所述2-氨基苯甲酸酯类化合物和氧化剂的摩尔比为1:(1～2)；所述2-氨基苯甲酸酯类化合物和混合溶剂的质量比为1:(10～15)。优选的，所述步骤(2)中催化剂为氯化钙、氯化锂和氯化锌中的一种或几种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或几种；所述溶剂为甲醇、无水乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。优选的，所述步骤(2)中3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂和还原剂的摩尔比为1:(1.0～1.5):(2.0～3.0)；所述3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯和溶剂的质量比为1:(3.5～4.5)。优选的，所述步骤(3)中混合催化剂包含超强酸和醋酸，所述超强酸为SiO2-Al2O3、SiO2-ZrO3、SiO2-OSO3H和SiO2-TiO2中的一种或几种，所述超强酸和醋酸的质量比为(0.08～0.15):(0.2～0.5)；所述溶剂为甲苯、二甲苯和环己烷中的一种或几种。优选的，所述步骤(3)中3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基环己胺和混合催化剂的质量比为1:(0.9～1.0):(0.3～0.4)；所述3,5-二溴-2-氨基苯甲醇和溶剂的质量比为1:(0.01～0.2)。优选的，所述步骤(4)中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种或几种；所述溴己新和溶剂的质量比为1:(4～5)。优选的，所述步骤(4)中盐酸的质量浓度为10～20％。优选的，所述步骤(1)中溴代反应在室温下进行，溴代反应的时间为6～8h；所述步骤(2)中还原反应的温度为35～45℃，时间为14～16h；所述步骤(3)中缩合反应的温度为80～90℃，时间为10～14h。本专利技术提供了一种盐酸溴己新的制备方法，包含如下步骤：(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴素、氧化剂和混合溶剂混合后进行溴代反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；(2)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合后进行还原反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；(3)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合后进行缩合反应，生成溴己新；(4)将所得溴己新和盐酸在溶剂中进行成盐反应，生成盐酸溴己新。本专利技术以2-氨基苯甲酸酯类化合物为原料，经溴代反应、还原反应、缩合反应和成盐反应后得到盐酸溴己新，合成路较短，成本低，中间体稳定，对环境无污染，纯度高，收率高，符合药用标准，适于工业化扩大生产。附图说明图1为2-氨基苯甲酸甲酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸溴己新的制备方法，包含如下步骤：(1)将2‑氨基苯甲酸酯类化合物、溴素、氧化剂和混合溶剂混合后进行溴代反应，生成3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸酯；(2)将所得3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合后进行还原反应，生成3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醇；(3)将所得3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲醇、N‑甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合后进行缩合反应，生成溴己新；(4)将所得溴己新和盐酸在溶剂中进行成盐反应，生成盐酸溴己新。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸溴己新的制备方法，包含如下步骤：(1)将2-氨基苯甲酸酯类化合物、溴素、氧化剂和混合溶剂混合后进行溴代反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；(2)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化剂、还原剂和溶剂混合后进行还原反应，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；(3)将所得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基环己胺、混合催化剂和溶剂混合后进行缩合反应，生成溴己新；(4)将所得溴己新和盐酸在溶剂中进行成盐反应，生成盐酸溴己新。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-氨基苯甲酸酯类化合物包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酯；所述氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸中的一种或几种；所述混合溶剂为水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种，所述混合溶剂中水和有机溶剂的体积比为2:(2～6)。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-氨基苯甲酸酯类化合物和溴素的摩尔比为1:(1～2)；所述2-氨基苯甲酸酯类化合物和氧化剂的摩尔比为1:(1～2)；所述2-氨基苯甲酸酯类化合物和混合溶剂的质量比为1:(10～15)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为氯化钙、氯化锂和氯化锌中的一种或几种；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾中的一种或几种；所述溶剂为甲醇、无水乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。5.根据权利要求1或4所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李捍雄，兰小兵，晏鑫星，
申请(专利权)人：广州一品红制药有限公司，广东泽瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44