丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物及其制备方法和应用，特别是式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R

Pyruvate dehydrogenase inhibitors and their preparation methods and Applications

The invention provides a pyruvate dehydrogenase inhibitor class compound and its preparation method and application, in particular compounds shown in formula I or their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, racemes, nitrogen oxides, hydrates, solvents, pharmaceutically acceptable salts, in which R.

【技术实现步骤摘要】
丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及化学领域，具体的，本专利技术涉及化合物、制备方法及其应用，更具体的，本专利技术涉及式Ι所示化合物以及衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
探索、发现不仅具有新结构，而且具有新靶标的农药活性化合物，是目前新农药创制研究关注的焦点。在生物的代谢过程中，丙酮酸脱氢酶复合体可以催化生物体内的丙酮酸转变成乙酰辅酶A，其是连接糖酵解与柠檬酸循环的关键酶，也是生物体内能量代谢过程的关键酶。因此，丙酮酸脱氢酶复合体是一个具有重要农学意义的作用靶标，针对此靶标进行农药分子的合理设计也具有很高的研究价值。目前已有一些丙酮酸脱氢酶系抑制剂的报道，例如，焦磷酸硫胺素类似物T-1与T-2，是针对微生物中丙酮酸脱氢酶系的高效抑制剂。但该类化合物结构复杂，合成难度大，而且此类焦磷酸硫胺素类似物尚未显示出在农业方面的应用价值。因此，具有应用价值的丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物仍有待研究发现。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的目的在于提出一类具有抑制丙酮酸脱氢酶活性、抗菌和抑藻活性的化合物。在本专利技术的第一方面，提供了一种化合物。根据本专利技术的实施例，该化合物为式I所示丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立的选自氢、烷基、氨基或碳环基；R3为苯环任意位置上的单取代或多取代基，例如可以为对位或间位取代；所述取代基可以相同或不同；X为酰腙基或腙基。专利技术人惊奇地发现，本专利技术实施例的化合物具有有效抑制丙酮酸脱氢酶系的活性、抗菌和抑制藻类生长的生物活性。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，所述取代基R1和R2可以自由排列组合。根据本专利技术的实施例，所述取代基R1和R2各自独立的选自氢、C1-10烷基、氨基或3至5元的碳环基。根据本专利技术的实施例，所述取代基R1为氢、甲基、氨基或环丙基。根据本专利技术的实施例，所述取代基R2为氢或甲基。根据本专利技术的实施例，所述取代基R3选自卤素、C1-10烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基、羟基。根据本专利技术的实施例，所述取代基R3选自取代或未取代的苯甲酰胺基、烷基酰胺基、苯基脲基、呋喃酰胺基，例如所述取代可以为卤代或烷氧基取代，进一步的，所述卤代可以为1-2个卤素或卤代烷基取代。根据本专利技术的实施例，所述卤素为氟、氯、溴、碘。根据本专利技术的实施例，所述烷基酰胺基为C1-4烷基酰胺基。根据本专利技术的实施例，所述取代基R3选自C1-4烷基。根据本专利技术的实施例，所述烷氧基为C1-6烷氧基。根据本专利技术的实施例，所述卤代烷基为氟代C1-4烷基。根据本专利技术的实施例，所述卤代烷氧基为氟代C1-6烷氧基。根据本专利技术的实施例，所述X为-CONHN＝或-NHN＝。根据本专利技术的具体实施例，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本专利技术的实施例，该方法包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物。Y＝-CONHNH2-或者-NHNH2-其中R1、R2、R3、X具有上文所述的定义，Y为式III所示化合物的结构单元，具体可以为酰肼结构单元(-CONHNH2)或肼结构单元(-NHNH2)。根据本专利技术的实施例，在催化剂存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物溶于第一有机溶剂中，加热搅拌。根据本专利技术的实施例，所述式II所示化合物与式III所示化合物以及催化剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.01-0.15)。在此条件下，可以使II所示化合物反应完全，后处理简单，从而以更高的产率获得目标化合物。根据本专利技术的实施例，所述催化剂为选自抗坏血酸、乙酸、酒石酸、三氟乙酸、甲酸、水杨酸、苹果酸、乙酸酐中的至少一种。在使用催化剂的条件下，可以提升反应效率。根据本专利技术的实施例，所述第一有机溶剂为选自乙腈、乙醇、1,2-二氯乙烷、丙酮、叔丁醇、水、甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。根据本专利技术的实施例，所述加热反应的温度为20～90摄氏度，优选为64～78摄氏度。由此可以提高反应速率，以较高产率获得目标化合物。如果反应温度过低，会导致反应不能发生或反应很慢，导致反应失败或产率很低。而反应最优的温度在64-78摄氏度之间，反应温度过高，则会提高反应成本,或增加副产物。根据本专利技术的实施例，所述加热反应的时间为0.5～60小时，优选为3～48小时。由此可以保证反应物充分反应，以较高产率获得目标化合物。如果反应时间太短，反应不完全，不仅降低了产率，而且增加了后处理的难度。如果反应时间太长，超过了最优时间，对产率的影响不大，在相似的产率下，不仅提高了成本，而且浪费了时间。还可能增加副产物。本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种农药，包括本专利技术化合物(包括式I所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐)。专利技术人发现本专利技术化合物能够有效地用于抑制丙酮酸脱氢酶系活性、抗菌和抑制藻类生长。根据专利技术人实验发现，本专利技术的代表性化合物1-151表现出对大肠杆菌丙酮酸脱氢酶系优异的抑制活性，最高可达纳摩尔级，表明该类化合物具有潜在的农药活性和应用价值，值得进一步的研究。同时代表性化合物80-118表现优异杀真菌活性；代表性化合物89-118表现优异的抑藻活性；代表性化合物119-151表现优异杀细菌活性。在本专利技术的第四方面，本专利技术提供了前面所述的化合物或农药预防和/或治疗植物疾病的方法，所述植物疾病是由下列至少之一引起的：水稻纹枯病菌，稻曲病菌，苹果轮纹，桃褐腐病菌，辣椒疫霉，灰霉病菌，炭疽病菌。根据本专利技术的实施例，所述植物为水稻，苹果，桃子或辣椒。在本专利技术的第五方面，本专利技术提供了前面所述的化合物或农药在抑制藻类生长的用途。根据本专利技术的实施例，所述藻类为蓝藻。术语定义和解释“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1～10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-4烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I所示丙酮酸脱氢酶系抑制剂类化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立的选自氢、烷基、氨基或碳环基；R3为苯环任意位置上的单取代或多取代基，例如可以为对位或间位取代；所述取代基可以相同或不同；X为酰腙基或腙基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代基R1和R2各自独立的选自氢、C1-10烷基、氨基或3至5元的碳环基；任选地，所述取代基R1为氢、甲基、氨基或环丙基；任选地，所述取代基R2为氢或甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代基R3选自卤素、C1-10烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基、羟基；任选地，所述取代基R3选自取代或未取代的苯甲酰胺基、烷基酰胺基、苯基脲基、呋喃酰胺基，例如所述取代可以为卤代或烷氧基取代，进一步的，所述卤代可以为1-2个卤素或卤代烷基取代；任选地，所述卤素为氟、氯、溴、碘；任选地，所述烷基酰胺基为C1-4烷基酰胺基；任选地，所述取代基R3选自C1-4烷基；任选地，所述烷氧基为C1-6烷氧基；任选地，所述卤代烷基为氟代C1-4烷基；任选地，所述卤代烷氧基为氟代C1-6烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X为-CONHN＝或-NHN＝。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：6.一种制备权利要求1～5任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括：使式II所示化合物与式III所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物，Y＝-CONH...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺红武，周圆，
申请(专利权)人：华中师范大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42