一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途。本发明专利技术所述药物组合物由β受体阻滞剂以及三氧化二砷组成，优选的，所述的β受体阻滞剂为普萘洛尔，用于缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征。本发明专利技术通过细胞实验和动物实验证明，β受体阻滞剂普萘洛尔与三氧化二砷的联合用药方式能有效缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征，从而降低三氧化二砷产生的副作用和治疗费用，增加临床上使用三氧化二砷抗肿瘤的用药安全性。

A pharmaceutical composition for alleviating arsenic trioxide-induced cardiotoxic syndrome and its application

The invention discloses a pharmaceutical composition for alleviating arsenic trioxide-induced cardiotoxic syndrome and its use. The pharmaceutical composition of the invention is composed of beta receptor blocker and arsenic trioxide. The beta receptor blocker is propranolol, which is preferably used to alleviate arsenic trioxide-induced cardiotoxic syndrome. The method has been proved by cell experiments and animal experiments that the combination of propranolol, a beta receptor blocker, and arsenic trioxide can effectively alleviate arsenic trioxide-induced cardiotoxic syndrome, thereby reducing the side effects and treatment costs of arsenic trioxide, and increasing the safety of clinical use of arsenic trioxide as an antineoplastic agent.

【技术实现步骤摘要】
一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途
本专利技术涉及一种药物组合物，特别是涉及一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途。本专利技术属于生物医药

技术介绍
三氧化二砷(ATO)，民间俗称“砒霜”，在华夏文明史上长期扮演着毒药的角色。其实，除去作为一种毒药，“砒霜”记载于古代医疗典籍中亦用于治疗疾病，外用可蚀疮和去腐，内服能杀虫、截疟以及祛痰平喘。20世纪70年代，首次发现三氧化二砷可用于治疗白血病，并且发现对急性早幼粒细胞白血病的疗效最好。此后，三氧化二砷便正式成为临床治疗白血病的特效药。随着对ATO不断深入地研究发现，三氧化二砷不仅对白血病有治疗效果，对全世界死亡率排名第三的肝癌也有极强的抑制作用，并且最近一项研究表明，ATO辅助治疗优于单独采用一线治疗手段经动脉化疗栓塞(transarterialchemoembolization,TACE)治疗，特别是在已发生肺部(癌细胞)转移的患者中，ATO联合TACE治疗使临床受益率更高。尽管三氧化二砷抗肿瘤作用较强，但治疗疾病时部分患者会出现大量的不良反应，其中心脏毒性是ATO临床使用限制性的一大重要原因，尤其是其导致严重复杂性心律失常。其中，长QT间期综合征是一种先天或后天性的心脏电生理障碍，其临床特征为在心电图上显示延长的QTc间期和异常的T波，通常和快速性心律失常有着密不可分的关系，具体表现为尖端扭转型室性心动过速(torsadesdepointes,TdP)并且是可自我终止性的，因此常导致晕厥和猝死的发生。不同的LQT治疗方法存在着一定的差异，这是由于各类LQT亚型的特征以及其对药物的敏感性不同造成的。临床一线治疗药β受体阻断剂，如普萘洛尔对LQT1患者治疗效果最好。本专利技术通过研究发现，β受体阻滞剂普萘洛尔可有效缓解三氧化二砷对心肌离子通道的干扰作用而缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征，为心脏保护提供了一种基于心肌电生理的治疗策略，同时为临床上β受体阻滞剂或钙通道拮抗药等抗心律失常药和三氧化二砷的联合应用提供了新的理论依据。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途。为了达到上述目的，本专利技术采用了以下技术手段：本专利技术通过心电图测定、膜片钳检测、Real-timePCR和WesternBlot等多种实验技术发现β受体阻滞剂普萘洛尔能够通过改善三氧化二砷对心肌离子通道的干扰作用而缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征。因此，在上述研究的基础上，本专利技术提出了β受体阻滞剂在制备缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征药物中的用途。其中，优选的，所述的β受体阻滞剂为普萘洛尔。进一步的，本专利技术还提出了一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物，所述的药物组合物由β受体阻滞剂以及三氧化二砷组成。其中，优选的，所述的β受体阻滞剂为普萘洛尔。其中，优选的，三氧化二砷与普萘洛尔的质量比为0.3:1-4。更进一步，本专利技术还提出了所述的药物组合物在制备缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征药物中的用途。相较于现有技术，本专利技术的有益效果是：本专利技术提出了一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物及其用途，本专利技术通过细胞实验和动物实验证明，β受体阻滞剂普萘洛尔与三氧化二砷的联合用药方式能有效缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征，从而降低三氧化二砷产生的副作用和治疗费用，增加临床上使用三氧化二砷抗肿瘤的用药安全性。此外，本专利技术为心脏保护提供了一种基于心肌电生理的治疗策略，同时为临床上β受体阻滞剂或钙通道拮抗药中一种或多种抗心律失常药与三氧化二砷联合应用提供了新的理论依据。附图说明图1是β受体阻滞剂普萘洛尔改善三氧化二砷诱发小鼠QTc间期延长的作用。图1A是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(5、10和20mg/kg)小鼠心电代表图；图1B是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(5、10和20mg/kg)小鼠QTc间期统计图，n＝4，**P<0.01和对照组比较，#P<0.05和三氧化二砷组比较，##P<0.01和三氧化二砷组比较，###P<0.001和三氧化二砷组比较；图2是普萘洛尔改善三氧化二砷对小鼠急性分离心室肌细胞APD90的作用；图2A是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(5、10和20mg/kg)小鼠心室肌细胞APD90代表图；图2B是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(5、10和20mg/kg)小鼠心室肌细胞APD90统计图，n＝6，***P<0.001和对照组比较，###P<0.001和三氧化二砷组比较；图3是普萘洛尔改善三氧化二砷对小鼠乳鼠心肌细胞APD90的作用；图3A是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(0.1、1和10μM)小鼠乳鼠心肌细胞APD90代表图；图3B是对照组、三氧化二砷组、三氧化二砷和普萘洛尔共同给药组(0.1、1和10μM)小鼠乳鼠心肌细胞APD90统计图，n＝6，*P<0.05和对照组比较，##P<0.01和三氧化二砷组比较；图4是普萘洛尔改善三氧化二砷对小鼠心肌组织Kcnq1表达的抑制作用，分为对照组、三氧化二砷组、同时给予三氧化二砷和普萘洛尔(5、10和20mg/kg)组；图4A是小鼠心肌组织Kcnq1mRNA相对表达水平，n＝3，Gapdh为内参，*P<0.05和对照组比较，###P<0.001和三氧化二砷组比较；图4B是KvLQT1蛋白相对表达水平，n＝3，***P<0.001和对照组比较；###P<0.001和三氧化二砷组比较；图5是普萘洛尔改善三氧化二砷对小鼠乳鼠心肌细胞Kcnq1表达的抑制作用，分为对照组、三氧化二砷组、同时给予三氧化二砷和普萘洛尔(0.1、1和10μM)组；图5A小鼠乳鼠心肌细胞Kcnq1mRNA的表达水平，n＝3，***P<0.001和对照组比较；###P<0.001和三氧化二砷组比较；图5B小鼠乳鼠心肌细胞KvLQT1蛋白相对表达水平；Gapdh为内参，数据以x±SEM表示；***P<0.001和对照组比较；###P<0.001和三氧化二砷组比较；n＝3。具体实施方式下面结合具体实施例和附图来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。下列实例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或生产厂家所建议的条件进行操作。实验所用的药品为本专利技术所涉及的药物组合β受体阻滞剂或钙通道拮抗药等抗心律失常药中的一种或多种与三氧化二砷。动物实验剂量选择：小鼠随机分为五组，即对照组，三氧化二砷(1.5mg/kg)，以及给予三氧化二砷(1.5mg/kg)的同时给予低剂量(5mg/kg)、中剂量(10mg/kg)和高剂量(20mg/kg)普萘洛尔(Propranolol)。依次对五组小鼠进行心电图测定、膜片钳检测、Real-time本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.β受体阻滞剂在制备缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.β受体阻滞剂在制备缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的β受体阻滞剂为普萘洛尔。3.一种缓解三氧化二砷诱发的心脏毒性综合征的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由β受体阻滞剂以及三氧化二砷组成。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨宝峰，杜智敏，白云龙，蒋雅楠，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23