稳定的奥氮平组合物及其制备方法技术

本申请公开了一种稳定的含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。该组合物含有奥氮平及其它药学上可接受的辅料，采用特殊的制备方法，可有效提高奥氮平在组合物中的稳定性，用于精神分类症的治疗。

Stable olanzapine compositions and their preparation methods

The present application discloses a stable pharmaceutical composition containing olanzapine and a preparation method thereof. The composition contains olanzapine and other pharmaceutically acceptable excipients. The stability of olanzapine in the composition can be effectively improved by adopting a special preparation method, and it can be used for the treatment of psychiatric disorders.

【技术实现步骤摘要】
稳定的奥氮平组合物及其制备方法
本申请属于药物制剂
，具体涉及含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。美国的研究，终身患病率高达13‰。每年新发病例，即年发病率为0.22‰左右。尽管2/3的患者需住院治疗，但仅一半的精神分裂症患者获得治疗。奥氮平（Olanzapine）的化学名为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，作为一种5-HT2和D2受体拮抗剂，是治疗精神分裂症一线用药，疗效优异，可改善精神分裂患者的阳性症状、阴性症状及情感症状；是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的新一代非典型抗精神病药物，已经在至少84个国家使用；是目前唯一一个对心脏几无不良反应的非典型抗精分药物。奥氮平是由美国礼来公司研发的一种新型精神类用药，商品名为再普乐®，于1996年在美国和欧盟上市，1999年进口中国，现国内外上市剂型有片剂、冻干口崩片、长效注射剂和短效冻干粉针剂。奥氮平自身较不稳定，在氧化条件下可以被氧化生成杂质C（2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine4’-N-oxide）。杂质控制是药品质量的重要组成部分，美国药典的奥氮平口崩片质量标准中对杂质C的限度进行严格控制。故在制备奥氮平相关制剂时，最大限度地避免该杂质的产生，有利于提高奥氮平相关制剂的产品质量及安全性，对提高患者临床用药安全有重大意义。
技术实现思路
本申请的目的在于提供一种稳定性较好的奥氮平组合物及制备方法。由于奥氮平在氧化条件下可以被氧化为（2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine4’-N-oxide），即杂质C，而许多辅料中均含有具有氧化作用的杂质（如过氧化物和气相金属氧化物），从而导致制剂中杂质C的产生，故本申请采用特殊的制备工艺，先将含有氧化作用杂质的辅料（如交联聚维酮）采用适当的粘合剂单独制粒，再与原料药及其他辅料混合，减少奥氮平和具有氧化性杂质的辅料直接接触的面积，从而减少杂质C的产生；最终得到的奥氮平组合物中杂质C可以得到较大限度的控制。本申请中提供的奥氮平组合物，含有奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料；本申请中提供的奥氮平组合物中奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%；本申请中提供的奥氮平组合物，其中填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、甜菊苷、薄荷脑中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。本申请中提供的奥氮平组合物的制备方法如下：（1a）称取处方量崩解剂、部分填充剂，和/或粘合剂混合均匀；（2）称取处方量的奥氮平和剩余填充剂、矫味剂，与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（3）称取处方量润滑剂，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。本申请中提供的奥氮平组合物的制备方法，还包括：（1b）采用适当的粘合剂，和/或润湿剂进行湿法制粒；烘干得物料Ⅰ。本申请所述的奥氮平组合物制备方法中，粘合剂的种类为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种；粘合剂的加入方式是干法加入，和/或配制成一定浓度的溶液；物料Ⅰ的细粉量控制在30%以下，从而避免奥氮平与含有氧化性物质的辅料接触，减少杂质C的产生。根据上述制备方法得到的奥氮平组合物：奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%。上述的奥氮平组合物，可用于制备片剂、口崩片、分散片、颗粒剂及干混悬剂。本申请提供的奥氮平组合物，其中杂质C的含量低于0.20%，优选低于0.10%，优选低于0.05%，且放置稳定性试验后制剂稳定性良好。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。（一）奥氮平组合物的制备实施例1制备工艺（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将羟丙甲纤维素配制成3%水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为21%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。实施例2制备工艺（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将20%醇水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为18.2%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、甘露醇、阿司帕坦与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。实施例3制备工艺（1）称取处方量交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将20%醇水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为15.3%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、木糖醇、甜菊苷与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。实施例4制备工艺（1）称取处方量交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将羟丙甲纤维素配制成5%水溶液，加入上述物料，20目筛制粒，烘干，20目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为12.9%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量滑石粉，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。实施例5制备工艺（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将羟丙甲纤维素配制成2%水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为27.3%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖、薄荷脑与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量滑石粉，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。实施例6制备工艺（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；（2）将羟丙甲纤维素配制成2%水溶液，加入上述物料，20目筛制粒，烘干，20目筛整粒，得物料Ⅰ，细粉量为9.2%；（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖、阿司帕坦与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（4）称取折算量硬脂富马酸钠，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。对比实施例制备工艺（1）称取处方量奥氮平、乳糖、微晶纤维素、交联本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有奥氮平的药物组合物：含有奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料。

【技术特征摘要】
1.含有奥氮平的药物组合物：含有奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料。2.据权利要求1所述的奥氮平组合物：奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%。3.据权利要求1或2所述的奥氮平组合物：其制备方法如下：（1a）称取处方量崩解剂、部分填充剂，和/或粘合剂混合均匀；称取处方量的奥氮平和剩余填充剂、矫味剂，与物料Ⅰ充分混合，得物料Ⅱ；（3）称取处方量润滑剂，加入物料Ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，还包括：（1b）采用适当的粘合剂，和/或润湿剂进行湿法制粒；烘干得物料Ⅰ。5.根据权利要求3或...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘英甜，马莉，王宇杰，
申请(专利权)人：万全万特制药江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32