鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途制造技术

本发明专利技术公开了鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途。具体地，本发明专利技术涉及鼻内给药的经鼻睾酮生物粘合性凝胶制剂和利用经鼻睾酮生物粘合性凝胶制剂向睾酮缺乏男性提供睾酮持续鼻内递送以治疗例如被诊断患有性腺功能减退症的男性对象的睾酮替代治疗方法。

Nasal testosterone bioadhesive gel preparation and its use in the treatment of male hypogonadism

The invention discloses an intranasal testosterone bioadhesive gel preparation and its use in the treatment of male hypogonadism. In particular, the present invention relates to a nasal testosterone bioadhesive gel preparation administered intranasal and a testosterone replacement therapy for male subjects, such as those diagnosed with hypogonadism, by using nasal testosterone bioadhesive gel preparation to provide testosterone continuous nasal delivery to testosterone deficient males.

【技术实现步骤摘要】
鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途本专利技术是申请号为201280035150.5，申请日为2012年5月15日，专利技术名称为“鼻内睾酮生物粘合性凝胶制剂及其治疗男性性腺功能减退症的用途”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及4.0％和4.5％鼻内睾酮生物粘合性凝胶，其用于为男性提供睾酮的持续鼻内递送；和用于安全地提供持续释放睾酮的鼻内治疗方法，以治疗患有性腺功能减退症的男性。具体地，本专利技术涉及改进的睾酮替代治疗(TRT)和持续鼻内睾酮凝胶制剂，用于治疗男性性腺功能减退症。本专利技术还涉及用于在男性每个鼻孔内的最佳解剖学位置以较小体积鼻内分配这种凝胶的精确剂量，使得有效量睾酮沉积在每个鼻孔内最佳解剖学位置的系统，其用于TRT，包括有效治疗男性对象的睾酮缺乏，如性腺功能减退症。
技术介绍
雄激素是一组C19类固醇，其引起生殖道男性化及男性第二性征发育和保持。其还贡献于男性肌肉量、骨质、性欲和性功能。睾酮是主要雄激素，其由睾丸的莱迪希细胞分泌，并且其的生成在青春期期间增加。参见，例如，Tietz:TextbookofClinicalChemistryandMolecularDiagnostics,4thedition,Editors:BurtisCA,AshwoodER,andBrunsDE(2006.)。雄激素缺乏现被公认是老年男性相对常见的病症。参见，例如，2.WangC,SwerdloffR.S.:Androgenreplacementtherapy.AnnMed,29:365-370(1997)；MatsumotoA.M.:Andropause:clinicalimplicationsofthedeclineinserumTestosteronelevelswithaginginmen.JGerontolAMedSci,57:M76-M99(2002)；和HarenMtetal.:Andropause:aquality-of-lifeissueinoldermales.MedClinNorthAm,90:1005-1023(2006)。睾酮激素治疗被提出用于替代治疗和治疗患有与内源性睾酮缺乏或缺失相关的病症的男性，如治疗男性性腺功能减退症。这可导致性功能障碍、肌肉损失、脂肪增加、不育、胡须和体毛减少及其他症状。性腺功能减退症被确定为睾酮缺乏。男性性腺功能减退症可以是先天性或其可在以后的生活中由于例如损伤、创伤、手术、感染、疾病、药物和/或衰老而引发。总体上，儿童发作型男性性腺功能减退症具有最小的效果，并且通常直到青春期延迟才被诊断出。如果不进行治疗，与儿童发作型男性性腺功能减退症相关的症状或迹象包括肌肉和体毛发育不良，包括胡须、阴毛、胸毛和腋毛生长不良、声音音调高、手臂和腿相对于身体躯干过度生长、阴囊小、阴茎和睾丸生长异常及其他生长问题，例如，前列腺和精囊的生长和成熟。在成年发作型男性性腺功能减退症中，症状可包括精子产量缺乏、骨质疏松、肌肉损失或身体肌肉、脂肪分布改变、疲劳和能量损失、虚弱、贫血、情绪波动——例如抑郁和愤怒、认知能力下降——包括记忆丧失和注意力无法集中、睡眠紊乱、男子乳房发育、胡须和体毛减少、性无能、勃起功能障碍；射精体积减少、不育、性欲减少(性欲丧失)和其他第二性征退化。男性性腺功能减退症被限定为原发性性腺功能减退症，其源于睾丸疾患；或中枢性或次发性性腺功能减退症，其源自下丘脑垂体轴的疾患。在原发性性腺功能减退症中，因为睾丸不响应FSH和LH，睾丸中缺乏睾酮生成。因此，在原发性男性性腺功能减退症中观察到两种激素FSH和LH的升高。原发性男性性腺功能减退症最常见的病因是Klinefelter综合征。原发性性腺功能减退症的其他先天性病因可包括，例如，双侧先天性无睾丸、莱迪希细胞发育不良(莱迪希细胞发育不全)、睾丸未降(隐睾症)、Noonan综合征、肌强直性营养不良(MD)和睾酮酶合成缺陷。成年发作型原发性性腺功能减退症的病因可包括衰老、自身免疫性疾病、手术、化学治疗、辐射、感染、疾病、手术、酗酒、药物治疗和服用娱乐药物。在次发性或中枢性性腺功能减退症中，下丘脑中生成不足量的FSH和LH。次发性或中枢性性腺功能减退症的生殖原因包括，例如，Kallmann综合征、Prader-Willi综合征(PWS)、Dandy-Walker畸形，单一性促黄体激素(LH)缺乏和特发性低促性腺激素性腺功能减退症(IHH)。成年发作型次发性或中枢性性腺功能减退症的原因可包括衰老、疾病、感染、肿瘤、出血、营养缺乏、酗酒、肝硬化、肥胖、体重减轻、Cushing综合征、垂体功能减退、高泌乳素血症、血色素沉着症(hemochromatosis)、手术、创伤、药物治疗和服用娱乐药物。在原发性男性性腺功能减退症中，观察到的睾酮水平低于正常，但FSH和LH水平总体上高于正常。在次发性或中枢性男性性腺功能减退症中，观察到的睾酮、FSH和LH水平低于正常。因此，原发性或次发性男性性腺功能减退症的诊断一般通过激素水平确定，并且在检验中，原发性和次发性性腺功能减退症的睾酮血液水平的特征在于低并且应被替代。治疗总体上随病因学而不同，但一般包括睾酮替代治疗。在美国，睾酮可被以肌内注射、经皮贴剂或经皮凝胶给予。在其他国家，睾酮口服制剂是可用的。鉴于数百万美国以及世界各地的男性患有性腺功能减退症的事实，对可治疗这种疾患的有效并且方便、使得这些对象的生活质量可以得到提高的药物治疗存在实际且迫切的需要。一种这样的治疗以解决这种迫切需要的一个治疗性目标可以是恢复男性睾酮水平至年轻成年人水平，希望减轻可能由于睾酮缺乏造成的与性腺功能减退症通常相关的症状。
技术实现思路
本专利技术克服了当前睾酮替代治疗(TRT)和具体地治疗男性对象性腺功能减退症的当前睾酮治疗手段相关的限制和缺陷，通过发现用于TRT和治疗性腺功能减退症的新型经鼻睾酮凝胶和方法。具体地，本专利技术通过发现新型和改进的剂量强度睾酮凝胶制剂，克服了当前可用的睾酮给药选择的限制和缺陷，该新型和改进的剂量强度睾酮凝胶制剂具体地被设计以鼻内给予，从而递送治疗有效量的睾酮，以治疗患有和/或已经被诊断患有睾酮缺乏症——包括性腺功能减退症——的男性。术语“治疗有效量”意为用于睾酮替代或补充治疗以治疗男性睾酮缺乏——即，男性性腺功能减退症——的足以引起治疗或预防效果的睾酮量。因此，总体而言，本专利技术提供新颖的和改进的、基本上无刺激性的、新型剂量强度睾酮凝胶制剂，其配制有如下量的睾酮：按重量计约4％和8.0％之间，优选按重量计约4.0％和约4.5％之间，更优选按重量计约4.0％、约4.5％和8.0％，其用于鼻腔给予，从而递送治疗有效量的睾酮，以有效治疗被诊断患有睾酮缺乏症——包括性腺功能减退症——的男性。根据本专利技术，本专利技术的鼻内凝胶中的睾酮通过Franz池膜的扩散速率，如本专利技术考虑，在约28和100斜率(slope)/mgT％之间、优选约30和95斜率/mgT％。对于配制有约4.0％和4.5％之间睾酮的那些鼻内凝胶，优选的睾酮扩散速率在约28和35斜率/mgT％之间。本专利技术还涉及经鼻给予鼻腔睾酮凝胶的新方法。总体而言，新方法包括将鼻内睾酮凝胶局部地沉积到每个鼻孔的鼻腔中，以在药剂寿命期本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：a.所述凝胶制剂按重量计约4.0％的睾酮；和b.药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
2011.05.15 US 61/486,324;2011.05.16 US 61/486,6341.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：a.所述凝胶制剂按重量计约4.0％的睾酮；和b.药学上可接受的载体。2.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：a.所述凝胶制剂按重量计约4.5％的睾酮；和b.药学上可接受的载体。3.鼻腔给予的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：a.所述凝胶制剂按重量计约8.0％的睾酮；和b.药学上可接受的载体。4.权利要求1-3所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂包括溶剂、润湿剂和增粘剂。5.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。6.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。7.权利要求4所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。8.权利要求1-3所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。9.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。10.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学上等效的制剂。11.权利要求1-8中任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗上等效的制剂。12.封装药物，包括：(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括约按重量计4.0％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。13.封装药物，包括：(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约4.5％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。14.封装药物，包括：(a)鼻腔给予的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约8.0％的睾酮；和(b)将所述睾酮凝胶制剂用于睾酮替代治疗或治疗性腺功能减退症或睾酮缺乏的相关说明书。15.权利要求12-14所述的封装药物，其中所述睾酮以药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。16.权利要求12-14所述的封装药物，进一步包括确定需要所述药物的对象的步骤。17.治疗男性对象性腺功能减退症的方法，所述方法包括鼻内给予男性对象权利要求1-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·克雷普聂，S·福加尔蒂，W·奥别瑞吉尔，P·J·P·M·梅斯，
申请(专利权)人：埃瑟尔斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：巴巴多斯,BB