用于治疗眼睛的炎症或感染的组合物和方法技术

公开和描述了用于预防、治疗或改善眼睛或眼睛周围区域的状况或病症的组合物和方法。

Compositions and methods for treating eye inflammation or infection

Compositions and methods for preventing, treating or improving the condition or disease of the eye or the surrounding area of the eye are disclosed and described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛的炎症或感染的组合物和方法专利技术背景局部皮质类固醇通常用于控制眼部炎症。皮质类固醇的作用机制涉及抑制免疫应答和严重的炎症可能导致的随后的组织破坏。皮质类固醇具有限制身体抵抗感染的内在能力的不期望的副作用。事实上，不合时宜的类固醇使用会使细菌、分枝杆菌、病毒或真菌继发感染的病程恶化。因此，由于存在这些重大风险，仅在训练有素的眼科医生的仔细观察下才推荐在眼部感染中使用组合抗微生物剂(antimicrobial)-类固醇药物。事实上，TOBRADEX(Alcon)，最常开处方的眼用组合抗微生物剂-类固醇药物，特别列出了“角膜和结膜的病毒性疾病、分枝杆菌感染、和真菌感染”作为其使用的绝对禁忌症。聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)是一种熟知的消毒剂(antiseptic)。不存在对于PVP-I的已知的抗生素、真菌或病毒耐药性，并且不存在已知的PVP-I不能消除的酵母或真菌种类。PVP-I还显示出抑制生物膜的形成以及消除已经形成的生物膜。在美国专利第7,767,217号中，证明了在某些特定条件下，地塞米松可与聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)组合形成有效的抗微生物剂-类固醇药物溶液。然而，还显示了组合了PVP-I(或碘)与类固醇的大多数制品部分地由于碘与类固醇的反应性而具有不稳定性。事实上，美国专利第3,886,268号证明了类固醇-碘组合的熟知的不稳定性。‘217专利及其子专利(progeny)未公开在任何所描述的组合物中使用DMSO作为溶剂，并且未公开包含聚乙烯吡咯烷酮碘和皮质类固醇与DMSO和胶凝剂的局部凝胶制剂。普遍教导的是，大分子如聚乙烯吡咯烷酮碘仅能够作用于表面，并且不能用于渗透皮肤和/或皮肤结构。已知包括二甲基亚砜(DMSO)的某些有机溶剂增强药物的经皮吸收。然而，在过去，DMSO仅被用作和描述为小分子和低分子量(LMW)药物的运输增强剂。几十年来，普遍教导的是，通过使用DMSO作为渗透增强剂，大的带电荷的分子、高分子量(HMW)物质和聚合物不能有效地跨膜运输。本领域技术人员通常不会使用DMSO来增强大分子、聚合物或带电荷的高分子量物质诸如聚乙烯吡咯烷酮碘的皮肤渗透。包含DMSO作为小分子的渗透增强剂的局部制剂是已知的。例如，Kepka的美国专利第7,462,362号、和Reeves的美国专利第6,391,879号描述了抗真菌组合物，用于局部施用和治疗皮肤或指甲真菌感染，该抗真菌组合物包含常规抗真菌活性成分，诸如角鲨烯环氧酶抑制剂特比萘芬(一种烯丙胺)或托萘酯(一种硫代氨基甲酸酯)。本专利技术组合物不含常规的抗真菌活性成分，诸如角鲨烯环氧酶抑制剂。Tarrand在美国专利第8,512,724号中描述了一种局部皮肤消毒剂组合物，但该组合物意图不渗透皮肤并且在制剂中需要小于约25％的DMSO。虽然聚乙烯吡咯烷酮碘被提到在制剂中聚乙烯吡咯烷酮碘作为潜在的消毒剂，但未提及抗炎药，诸如皮质类固醇。本专利技术组合物在局部凝胶组合物中包含聚乙烯吡咯烷酮碘、皮质类固醇和DMSO。Friedman在公布第US2007/0292359号中也描述了泡沫型制剂，该泡沫制剂要求存在聚丙二醇烷基醚。本专利技术组合物是稳定的局部凝胶制剂，该稳定的局部凝胶制剂不是泡沫型的并且不包含聚丙二醇烷基醚。包含DMSO和聚乙烯吡咯烷酮碘的又另一种组合物是可注射的水包油分散体，被描述于Bhagwatwar等人的美国专利公布第US2003/0049320号中。本专利技术的组合物不是可注射的组合物，并且包含溶解于DMSO中的聚乙烯吡咯烷酮碘和皮质类固醇；本专利技术的组合物不是水包油分散体。最近，本专利技术的专利技术人描述了局部组合物，该局部组合物包含在DMSO中的聚乙烯吡咯烷酮碘。参见例如，美国公布第2014/0205559和2015/0335676号。然而，这些组合物不含类固醇，并因此不包括可用于治疗与眼部感染有关的炎症的抗炎剂。因此，在这些制剂中未考虑或解决在聚乙烯吡咯烷酮碘或DMSO存在下类固醇的稳定性缺点。令人惊讶地表明，当用于治疗眼睛和眼睑的病毒性、真菌性或细菌性皮肤感染以及蠕形螨(demodex)感染时，DMSO首次可用于增强大分子如聚乙烯吡咯烷酮碘以及皮质类固醇的效力和皮肤渗透性，并且其中所述制剂在室温高度稳定。专利技术概述本专利技术涉及稳定的局部凝胶制剂，所述稳定的局部凝胶制剂可用于治疗眼睛的炎症或感染，包括但不限于眼睑、眼睛周围的皮肤或组织、以及眼组织或角膜组织的病毒感染、真菌感染、蠕形螨感染和细菌感染。本专利技术还涉及一种治疗眼睛的炎症或感染，包括但不限于眼睑、眼睛周围的皮肤或组织、以及眼组织或角膜组织的病毒感染、真菌感染、蠕形螨感染和细菌感染的方法。特别地，本专利技术包括凝胶组合物，所述凝胶组合物包含在DMSO中的聚乙烯吡咯烷酮碘和皮质类固醇，其中组合物可用于治疗病毒性或细菌性结膜炎、睑炎或传染性角膜溃疡。本专利技术公开了以下的惊人发现：一种新颖且高度稳定的凝胶组合物，该凝胶组合物包含聚乙烯吡咯烷酮碘、至少一种皮质类固醇、和DMSO，用于治疗眼睛或眼睛周围的组织包括眼睑的感染。令人惊讶地表明，本专利技术的组合物在室温是高度稳定的。本专利技术组合物另外的有利之处在于，类固醇的治疗有效量可低于对于相同治疗所指示的眼用组合物通常使用的治疗有效量。包含例如0.25％PVP-I和从0.25％至1.0％泼尼松龙(其可以溶解于凝胶制剂内)的凝胶制剂在室温在延长时间段内高度稳定，相较包含更高浓度的类固醇和更高浓度的聚乙烯吡咯烷酮碘的其他皮质类固醇组合物时间更长。尽管不依赖于任何特定理论，包含DMSO的凝胶制剂被认为(1)增加无盐类固醇组分在凝胶制剂中的溶解度，或(2)防止或减少类固醇和聚乙烯吡咯烷酮碘之间的反应，使得两种组分的稳定性增加，特别是组合物在室温的稳定性。本专利技术的凝胶组合物甚至在低浓度可有利地被储存在HDPE或LDPE容器中。本专利技术组合物中的DMSO当作为本专利技术凝胶组合物的一部分被施用时对眼表面不具有已知的毒性。另外，本专利技术组合物的凝胶制剂对眼组织或眼睛周围组织无刺激性。另外，低剂量PVP-I(即，约0.25％w/w)和类固醇组合在相对更中性的pH(约3.5-6)比要求明显更酸(pH范围为2-3.4)的条件以保持稳定性的对应的低剂量PVP-I的水性制品稳定。本专利技术使用以下的组合：a)消毒剂，其是聚乙烯吡咯烷酮碘；b)非离子形式的类固醇抗炎剂(其在一个非限制性实例中是泼尼松龙)和/或盐形式的类固醇抗炎剂(其在一个非限制性实例中是醋酸泼尼松龙)；和c)二甲基亚砜(DMSO)。该先前未知的组合可有利地将有效治疗剂量的药物递送至眼睛以治疗眼睛的炎症或感染，包括但不限于眼睑、眼睛周围的皮肤或组织、以及眼组织或角膜组织的蠕形螨感染和细菌感染。特别地，本专利技术包括凝胶组合物，所述凝胶组合物包含在DMSO中的聚乙烯吡咯烷酮碘和皮质类固醇，其中该组合物可用于治疗病毒性或细菌性结膜炎、睑炎或传染性角膜溃疡。在一个实施方案中，本文公开了适于局部施用至眼睛、有效治疗和/或预防眼睛的至少一个组织的微生物感染或病症的眼用凝胶组合物，所述眼用凝胶组合物包含在0.01％和10％、或0.1％-5％、或0.15％-0.75％、或0.25％-0.60％之间的浓度的聚乙烯吡咯烷酮碘，和类固醇，例如选自由以下组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部眼用凝胶组合物，所述局部眼用凝胶组合物包含0.1％‑10％w/w聚乙烯吡咯烷酮碘；大于约30％w/w的DMSO；约0.05％至约1.5％w/w类固醇；和胶凝剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.05 US 62/332,3061.一种局部眼用凝胶组合物，所述局部眼用凝胶组合物包含0.1％-10％w/w聚乙烯吡咯烷酮碘；大于约30％w/w的DMSO；约0.05％至约1.5％w/w类固醇；和胶凝剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自由羟丙基甲基纤维素；羟乙基纤维素；和羟甲基纤维素组成的组的胶凝剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自由羟丙基甲基纤维素；羟乙基纤维素；和羟甲基纤维素组成的组的胶凝剂，且所述胶凝剂以在0.5％至3.0％、1.0％至2.5％、1.25％至2.25％、1.5％-2.0％、或1.7％至1.8％之间的浓度存在。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自由泼尼松龙、双氟泼尼酯、和氯替泼诺或其盐或酯组成的组的类固醇。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述泼尼松龙以所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·卡普里奥蒂，卡拉·卡普里奥蒂，杰西·佩尔蒂埃，
申请(专利权)人：维洛克生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US