用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架制造技术

本发明专利技术公开用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，首先以丙烯酰基甘氨酰胺和N‑丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为原料，然后在引发剂的存在下以自由基聚合制备成不同单体浓度的共聚凝胶，本发明专利技术的水凝胶可以通过改变总单体浓度或者调整两个单体的质量比而具有不同的性能，在高温下能够熔融流动，并且具有剪切变稀的特点。凝胶熔融后，混入磷酸三钙纳米颗粒，利用3D打印技术制备成多孔支架。水凝胶配方简单、成分安全、制备条件温和，得到墨水的粘度合适、适合连续挤出的3D打印，基于该3D打印浆料构建骨修复支架具有安全性和稳定性。

3D Printing High Strength Temperature Sensitive Supramolecular Hydrogel Scaffold for Bone Repair

The invention discloses a 3D printing high intensity Wen Minchao molecular hydrogel stent for bone repair. First, the acryl acyl glycine amide and N (three hydroxymethyl) methylamine are used as raw materials, and then in the presence of initiator, the copolymers of different monomer concentration are prepared by free radical polymerization. The hydrogel of the invention can change the total monomer concentration or adjust the quality of the two monomers. It can melt at high temperature and has the characteristics of shear thinning. After the gel was melted, the tricalcium phosphate nanoparticles were mixed into porous scaffolds by 3D printing technology. The hydrogel is simple in formulation, safe in composition and mild in preparation conditions. It is suitable for continuous extrusion of 3D printing ink. The construction of bone repair scaffold based on the 3D printing paste has safety and stability.

【技术实现步骤摘要】
用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架
本专利技术属于水凝胶
，涉及一种3D可打印的水凝胶及制备方法，更具体地说，涉及一种以丙烯酰基甘氨酰胺和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为单体制备共聚超分子水凝胶及其用于骨修复支架的制备方法，这种水凝胶在室温具有良好稳定性、良好强度、温敏性和可3D打印的功能，并且磷酸三钙颗粒(β-TCP)混入方式简单，赋予支架良好的骨诱导性和骨传导性。
技术介绍
水凝胶是以水为分散介质，亲水性而又不溶于水的且能够吸收大量水分(通常含水量大于总质量的50％)具有交联结构的高分子聚合物材料。因为聚合物链间的物理交联和化学交联作用而不会溶解于水中，只能溶胀且保持一定的形状，同时，还具有良好的水渗透性，生物相容性，作为人体植入物可以减少不良反应。因而水凝胶作为优良的生物医用材料得到广泛应用。近年来，高强度水凝胶得到了长足发展：双网络(DN)水凝胶，插层无机纳米复合水凝胶(NC)，滑环水凝胶，高分子微球复合水凝胶(MMC)，聚电解质水凝胶，化学/离子交联水凝胶等。这为水凝胶的应用提供了最基本的力学支持。近年来，3D打印技术的发展拓展了水凝胶的应用，具有精准的三维立体结构的水凝胶支架更能模拟人体的软组织，有益于生物医用的探索。目前用于打印的水凝胶大部分需要借助海藻酸钠、粘土等增加墨水的黏度，多采用先打印后交联的方法。然而交联之前容易塌陷，降低了支架的保真度，而且后交联大大降低了负载细胞，因子的成活率。此外，骨组织支架的一个重要特点是负载和缓释功能性的生长因子以提高修复功能。然而生长因子本身存在半衰期短、易失活、价格昂贵及副作用风险等问题，载生长因子支架后续的灭菌及存储也是难题。生长因子通常只能在支架成型后以特定方式负载在支架表面，工艺复杂、繁琐。因此，有必要提供一种配方简单、无毒且能适用于3D打印的高强度超分子水凝胶以制备功能性的骨组织工程支架。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架及其制备方法，这种超分子聚合物水凝胶除了表现出水凝胶的一些固有属性，还具有温敏性，能够连续挤出打印，同时掺杂β-TCP增加骨引导能力。本专利技术的技术目的通过下述技术方案予以实现：用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，由高强度温敏超分子水凝胶和分散在高强度温敏超分子水凝胶中的磷酸三钙组成，其中高强度温敏超分子水凝胶以丙烯酰基甘氨酰胺和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为两种共聚单体，在水相中均匀分散，通过引发剂引发两种共聚单体上的碳碳不饱和键，通过自由基聚合反应制备，具有如下分子简式，PNAGA为丙烯酰基甘氨酰胺，PTHMMA为N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷：由于制备的高强度温敏超分子水凝胶具有温敏性能，选择在凝胶—溶胶转变温度进行加热，以使水凝胶进行溶胶转变，然后向水凝胶中添加磷酸三钙(并分散均匀，优选磷酸三钙β-TCP纳米颗粒，粒径为10—20nm)，使用3D打印在室温(20—25摄氏度)下直接成型。而且在制备水凝胶时，引发剂用量为两种共聚单体质量之和的1％-3％，引发剂选择高分子聚合领域中常用的水相条件下的热引发剂，如过硫酸铵(APS)、过硫酸钾(KPS)，或者光引发剂，如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure1173)。选择热引发剂，则需要首先利用惰性气体(如氮气、氩气或者氦气)排除反应体系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根据引发剂的活性和用量，将反应体系加热到所用引发剂的引发温度之上并保持相当长的时间，如1h以上或者更长(1-5h)，以促使引发剂能够长时间产生足够多的自由基，引发反应体系持续发生自由基聚合反应，最终制备本专利技术的水凝胶。选择光引发剂，其中引发剂选择了光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Irgacure1173)，选用透明密闭的反应容器，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，如20分钟或者更长(30min-1h)，相对于热引发这样可以使得实验时间大大减少。在上述技术方案中，以丙烯酰基甘氨酰胺和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为单体，制备的水凝胶具有以(-CH2-CH2-)n的―碳-碳”单键相连的骨架结构，并且聚丙烯酰基甘氨酰胺链段的侧链上带有两个酰胺基团，形成强烈的分子间的氢键作用，聚N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷链段侧脸的酰胺间和羟基也形成分子间氢键。这些氢键协同作用，使整个水凝胶材料体现出室温下持久稳定、高强度，高温下发生凝胶-溶胶转变。在上述技术方案中，水凝胶具有温敏性能，通过调整两单体间比例以及单体百分数来控制凝胶-溶胶转变温度，两单体间比例为丙烯酰基甘氨酰胺与N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷的质量比(即两种单体的质量比)，单体百分数(即单体浓度)为凝胶的单体质量百分数，丙烯酰基甘氨酰胺单体和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷单体的质量之和与两种单体和水的总质量的比值(即投料时单体浓度)。丙烯酰基甘氨酰胺与N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷的质量比为(5—7)：1，单体浓度为25—40wt％，控制凝胶-溶胶转变温度在65—85摄氏度。在添加β-TCP后凝胶-溶胶转变温度发生变化，随着β-TCP含量的增加而增大，即通过β-TCP含量调控水凝胶的凝胶—溶胶转变温度，添加β-TCP的质量和两种单体质量之和的比例为(1—5)：(7—10)，优选(1—3)：7，控制凝胶—溶胶转变温度在70—80摄氏度。在反应结束后，从反应容器中取出共聚物，去除未参加反应的单体、引发剂、交联剂和溶剂后，浸泡在水中直至达到溶胀平衡，如浸泡7天，每天为24小时，每隔12h更换一次水，达到溶胀平衡。达到溶胀平衡后，将水凝胶装入物料桶里，加热到凝胶的凝胶-溶胶转变温度并保温(如10—15min)，形成凝胶—溶胶转变，同时加入TCP并分散均匀得到打印用的墨水(即基于本专利技术的添加TCP后的高强度温敏超分子水凝胶的3D打印浆料)，设定3D打印参数在室温20—25摄氏度下进行3D打印成型，以得到支架(即本专利技术的高强度温敏超分子水凝胶在3D打印中的应用以及添加TCP后的高强度温敏超分子水凝胶在3D打印中的应用)。与现有技术相比，本专利技术公开一种具有温敏性、可打印等优良性能的高强度超分子水凝胶及其制备方法，这种水凝胶在高温下能够熔融流动，并且具有剪切变稀的特点，满足了打印的第一个条件-适合连续挤出，但是在室温下具有高度稳定性，满足了打印的第二个条件-挤出后成型较好，迅速的溶胶凝胶转变减少了支架的成型，有利于形状的保真。具体来说，首先以丙烯酰基甘氨酰胺和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为原料，然后在引发剂的存在下以自由基聚合制备成不同单体浓度的共聚凝胶，共聚凝胶可以在高温下熔融流动，并且可以在室温下快速凝固，这是因为N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷的引入改变了氢键的聚集用，进而使得共聚凝胶满足3D打印的条件。同时凝胶熔融后，混入磷酸三钙颗粒(β-TCP)，利用3D打印技术制备支架。β-TCP可以增加支架的骨引导能力，并弥补因引入N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷而使得凝胶降低的强度。本专利技术的水凝胶可以通过改变总单体浓度、调整两个单体的质量比或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，其特征在于，由高强度温敏超分子水凝胶和分散在高强度温敏超分子水凝胶中的磷酸三钙组成，其中高强度温敏超分子水凝胶以丙烯酰基甘氨酰胺和N‑丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为两种共聚单体，在水相中均匀分散，通过引发剂引发两种共聚单体上的碳碳不饱和键，通过自由基聚合反应制备，将制备的高强度温敏超分子水凝胶在凝胶—溶胶转变温度进行加热，以使水凝胶进行溶胶转变，然后向水凝胶中添加磷酸三钙，使用3D打印在室温下进行打印成型。

【技术特征摘要】
1.用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，其特征在于，由高强度温敏超分子水凝胶和分散在高强度温敏超分子水凝胶中的磷酸三钙组成，其中高强度温敏超分子水凝胶以丙烯酰基甘氨酰胺和N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷为两种共聚单体，在水相中均匀分散，通过引发剂引发两种共聚单体上的碳碳不饱和键，通过自由基聚合反应制备，将制备的高强度温敏超分子水凝胶在凝胶—溶胶转变温度进行加热，以使水凝胶进行溶胶转变，然后向水凝胶中添加磷酸三钙，使用3D打印在室温下进行打印成型。2.根据权利要求1所述的用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，其特征在于，引发剂用量为两种共聚单体质量之和的1％-3％，引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾或者2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。3.根据权利要求1所述的用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，其特征在于，选择热引发剂，首先利用惰性气体(如氮气、氩气或者氦气)排除反应体系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根据引发剂的活性和用量，将反应体系加热到所用引发剂的引发温度之上并保持相当长的时间，如1h以上或者更长(1-5h)，以促使引发剂能够长时间产生足够多的自由基，引发反应体系持续发生自由基聚合反应；选择光引发剂，选用透明密闭的反应容器，在紫外光照射的条件下引发自由基聚合，由于光引发效率高于热引发，因根据所选引发剂的活性和用量调整照射时间时，照射时间可短于热引发的加热时间，如20分钟或者更长(30min-1h)，相对于热引发这样可以使得时间减少。4.根据权利要求1所述的用于骨修复的3D打印高强度温敏超分子水凝胶支架，其特征在于，通过调整两单体间比例以及单体百分数来控制凝胶-溶胶转变温度，两单体间比例为丙烯酰基甘氨酰胺与N-丙烯酰(三羟甲基)氨基甲烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文广，高飞，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津,12