一种索非布韦关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种如式(Ⅰ)：

Preparation of a key intermediate of sofebuvir

The present invention relates to an equation (I):

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种索非布韦关键中间体的制备方法。技术背景索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89～95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61～63％。化合物(Ⅰ)为制备索非布韦的关键中间体，目前市面上有在售，常见的工艺流程为化合物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯经过改性钝化的红铝选择性还原，生成[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯，[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式如(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
1.一种式如(Ⅰ)：所示的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：其制备路线为：包括以下步骤：(a)先将红铝加入甲苯中冷却，然后于-15～-10℃环境下滴入钝化剂吗啡和甲苯混合，-10℃下保温，然后升温至25±5℃制备改性红铝溶液备用；将化合物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯(Ⅱ)溶于甲苯，降温至-20～-15℃后滴加改性红铝溶液，进行选择性还原反应制备中间产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(Ⅲ)；(b)步骤(a)反应结束后中，于-20～-10℃下在(a)步骤的反应产物中加入催化剂四丁基溴化铵和氯化剂磺酰氯，滴加完毕后升温至15～25℃后保温进行氯代反应，制备得到中间产物[(2R,3R,4R)-3-(苯甲酰基氧)-4-氟-5-氯-4-甲基四氢呋喃-2-基]甲基苯甲酸酯(Ⅳ)；(c)于20～30℃下，将N-苯甲酰基胞嘧啶(Ⅵ)、硫酸铵和六甲基二硅氮烷混合反应，升温回流搅拌至澄清浓缩，加入氯苯溶解，得N-苯甲酰基-O-(三甲硅基)胞嘧啶(Ⅴ)的氯苯溶液，将步骤(b)制备得到的的中间产物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)的氯苯溶液混合，滴加氯化锡进行缩合反应，制备得到索非布韦中间体(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(Ⅰ)。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，史磊，郭红强，何牮石，
申请(专利权)人：江苏科本药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32