9位取代的娃儿藤碱衍生物及其制备和在抗烟草花叶病毒活性中的应用制造技术

本发明专利技术涉及9位取代的娃儿藤碱衍生物及其制备和在抗植物病毒方面的应用，通式中R的意义见说明书。本发明专利技术提供了一种新颖的抗烟草花叶病毒的结构，具有利于工业化，合成简单等特点。9位取代的娃儿藤碱衍生物表现出了优异的抗植物病毒活性，均能很好的抑制烟草花叶病毒(TMV)。

9-substituted Dauricine derivatives and their preparation and application in anti-tobacco mosaic virus activity

The present invention relates to 9-position substituted Dauricine derivatives and their preparation and application in anti-plant viruses. The significance of R in the general formula is shown in the instruction. The invention provides a novel anti-tobacco mosaic virus structure, which is advantageous to industrialization and simple synthesis. 9-substituted potentine derivatives exhibit excellent antiviral activity against plant viruses and can inhibit tobacco mosaic virus (TMV).

【技术实现步骤摘要】
9位取代的娃儿藤碱衍生物及其制备和在抗烟草花叶病毒活性中的应用
本专利技术涉及9位取代的娃儿藤碱衍生物及其制备和在抗植物烟草花叶病毒病方面的应用。
技术介绍
1935年，第一个菲并吲哚里西啶生物碱——娃儿藤碱(tylophorine)被分离鉴定出来(IndianJ.Med.Res.，1935，22，433-441)，由于其独特的化学结构、显著的生物活性，受到国内外化学家的广泛关注。本课题组首次发现该类生物碱对危害极大的烟草花叶病毒(TMV)具有非常好的抑制活性，并以此为基础开展了广泛的结构修饰和改造，优化出了高效的植物病毒病防治药剂NK-007。虽然菲并吲哚里西啶生物碱具有非常好的生物活性，但是也存在中枢神经系统毒性较大、水溶性差、对光和热不稳定的缺点，影响它的实际应用。因此对该类生物碱进行进一步的结构衍生具有重要的意义。CN101348483公开了菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的制备。CN103626763A公开了菲并吲哚里西啶生物碱衍生物的制备及抗植物病毒活性应用。CN103509012A公开了菲并吲哚里西啶生物碱C14位胺化衍生物的制备及抗植物病毒活性应用。CN105130985A公开了菲并吲哚里西啶生物碱季铵盐衍生物及其制备和抗植物病毒应用。然而对于菲并吲哚里西啶生物碱9位取代基对其生物活性的影响一直没有文献报道。菲并吲哚里西啶生物碱9位具有特殊的性质，C-H键较为活泼，因此在其9位引入取代基可能会对其生物活性产生较大的影响。
技术实现思路
本专利技术的内容是关于通式I所示的9位取代的娃儿藤碱衍生物及其制备和在抗烟草花叶病毒病方面的应用。本专利技术所述的通式I中，R代表脂肪基：各种烷烃、烯烃、二烯烃、炔烃，芳香基：苯、联苯、稠芳环、芳香杂环、各种给电子和吸电子芳环，羧基，酯基，氰基等。本专利技术优选如下化学结构式的9位取代的娃儿藤碱衍生物(I)。本专利技术中的9位取代的娃儿藤碱衍生物(I)可以按以下方法制备：本专利技术通式I所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物1-9，可以通过方法一制备：中间体1通过酰胺化反应得到中间体2，然后通过Bischler-Napieralski反应与硼氢化钠还原反应得到化合物1-9。本专利技术通式I所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物10可以通过方法二制备：化合物4在碱性条件下发生SN2反应得到化合物10，本专利技术通式I所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物11和化合物12可以通过方法三制备：中间体1通过Pictet-Spengler反应得到化合物11和化合物12，本专利技术通式I所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物13可以通过方法四制备：化合物12通过LiAlH4还原反应得到化合物13，本专利技术通式I所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物14可以通过方法五制备：中间体1通过微波辅助的甲酰化反应得到中间体3，然后通过Bischler-Napieralski反应得到中间体4，最后用TMSCN对中间体4进行亲核加成反应得到化合物14，本专利技术通式I所述的化合物具有优异的抗植物病毒活性，部分化合物的抗TMV活性优于商品化品种病毒唑，可有效的防治烟草，水稻，辣椒，番茄，甘薯，瓜类，玉米等植物的病毒病，尤其适合防治烟草花叶病毒病。本化合物能够作为抗烟草花叶病毒制剂直接使用，也可以加载体使用，还可以作为抗烟草花叶病毒剂和其他的抗烟草花叶病毒制剂，如苯并噻二唑(BTH)，噻酰菌胺(TDL)，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)，D或L-β-氨基丁二酸，病毒唑，宁南霉素，联三唑类化合物XY-13和XY-30，病毒A，水杨酸，氨基寡糖，多聚寡糖形成互作组合物使用。这些组合物表现出增强或者叠加作用。具体实施方式实施例19-甲基娃儿藤碱(化合物1)的合成(方法一)100mL的反应瓶中加入中间体10.76g(1.99mmol)，无水二氯甲烷30mL，乙酰氯0.3g(3.82mmol)，三乙胺0.4g(3.95mmol)，4-(N，N-二甲胺基)吡啶0.05g(0.41mmol)，室温搅拌反应6h，反应液经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，常压柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1洗脱)得白色固体0.42g，产率：49％；将得到的中间体20.1g(0.24mmol)加入到100mL的反应瓶中，然后加入无水甲苯30mL，室温搅拌下加入三氯氧磷1mL(10.92mmol)，加热回流反应1h，旋转蒸发除去溶剂，加入无水甲醇30mL，冰水浴下加入硼氢化钠0.1g(2.64mmol)，室温搅拌1h，析出大量白色固体，抽滤得白色固体0.25g，产率86％；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.80(s，1H)，7.32(s，1H)，7.31(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.11(s，6H)，4.05(s，3H)，4.05(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.26(d，J＝14.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.8，10.8Hz，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.48(dd，J＝17.2，8.8Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.59(d，J＝6.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.9，148.7，148.1，147.9，132.0，127.4，126.0，124.2，124.2，123.4，105.6，104.2，103.6，103.3，59.00，58.98，56.11，56.05，55.92，53.7，34.4，30.9，23.3，21.8；HRMS(ESI)calcdforC25H30NO4+(M+H)+408.2169，found408.2178.实施例29位取代的娃儿藤碱衍生物(化合物2-9)参照实施例1的操作步骤来完成化合物2，白色固体，产率95％；熔点：164-165℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.81(s，1H)，7.34(s，2H)，4.33-4.25(m，1H)，4.11(s，6H)，4.06(s，3H)，4.05(s，3H)，3.57(t，J＝7.2Hz，1H)，3.25(d，J＝14.8Hz，1H)，2.89-2.76(m，1H)，2.61-2.51(m，1H)，2.46(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.16-1.97(m，3H)，1.97-1.82(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.49-1.35(m，1H)，1.16-0.95(m，4H)，0.71(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.7，148.5，148.0，147.9，130.7，128.9，125.8，124.4，124.0，123.3，105.3，104.2，103.5，103.2，62.9，59.0，56.1，56.0，55.9，53.9，35.6，34.3，32.3，30.9，24.6，22.5，22.0，14.1；HRMS(ESI)calcdforC29H38NO4+(M+H)+464.2795，found464.2804.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示结构9位取代的娃儿藤碱衍生物，

【技术特征摘要】
1.通式I所示结构9位取代的娃儿藤碱衍生物，其特征在于通式所代表的化合物是如下结构所示的化合物：2.权利要求书1所述的9位取代的娃儿藤碱衍生物化合物1-9的制备：中间体1通过酰胺化反应得到中间体2，然后通过Bischler-Nqpieralski反应与硼氢化钠还原反应得到化合物1-9，3.权利要求书1所述的手性棉酚衍生物化合物10的制备：化合物4在碱性条件下发生SN2反应得到化合物10，4.权利要求书1所述的棉酚衍生物化合物11-12的制备：中间体1通过Pictet-Spengler反应得到化合物11和化合物12，5.权利要求书1所述的棉酚衍生物化合物13的制备：化合物12通过LiAlH4还原反应得到化合物13，6.权利要求书1所述的棉酚衍生物化合物14的制备：中间体1通过微波辅助的甲酰化反...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，闫长存，刘玉秀，宋红健，王兹稳，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12