假型化的溶瘤弹状病毒及其在组合治疗中的应用制造技术

本发明专利技术的实施方案包括与用沙粒病毒糖蛋白假型化的复制型溶瘤弹状病毒相关的组合物和方法，以及它们特别是与补体抑制剂组合而作为抗癌治疗剂的用途。

Pseudoform oncolytic rhabdovirus and its application in combination therapy

The embodiments of the present invention include compositions and methods related to replicative oncolytic rhabdoviruses pseudotyped with sandy virus glycoproteins, and their use as anticancer agents, especially in combination with complement inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】假型化的溶瘤弹状病毒及其在组合治疗中的应用相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月19日提交的美国临时专利申请系列号62/338,940的权益，其全部内容通过引用并入本文。以文本文件提供的序列表通过引用并入序列表以文本文件提供，文本于2017年5月17日创建，名称为“PAT104044W-90SequenceListing.txt”，大小为12.6KB。该文本文件的内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术总体上涉及病毒学和医学。在某些方面，本专利技术涉及溶瘤病毒，特别是嵌合的溶瘤弹状病毒及其与补体抑制剂组合用于治疗癌症的用途。背景溶瘤病毒特异性地感染恶性细胞，在其中复制并杀死恶性细胞，而正常组织不受影响。几种用于治疗各种肿瘤的溶瘤病毒已经达到临床评估的最后阶段。弹状病毒(Rhabdoviruses)，包括水疱性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus,VSV)和Maraba病毒(MRB)，是已进行广泛临床前研究的溶瘤弹状病毒的两个例子。弹状病毒是具有前景的临床候选药物，因为该病毒没有遗传重配、整合到宿主基因组或恶性转化的潜力。这些病毒可溶解多种肿瘤细胞，对1型干扰素高度敏感，使得治疗指数非常大。此外，人类感染很罕见并且通常无症状，所以人类几乎没有预先存在的免疫力。目前溶瘤VSV和MRB在I期人体临床试验中进行临床评估。一些研究已经使用小鼠模型证明，在用溶瘤弹状病毒进行初始体内治疗后，发生强烈的中和抗体反应，这极大地降低了后续病毒给药的功效。克服循环溶瘤弹状病毒的抗体中和作用的治疗方法将带来本领域的显著进步。专利技术概述在几个实施方案中，本专利技术提供一种假型化的复制型溶瘤弹状病毒，其包含代替弹状病毒糖蛋白的沙粒病毒包膜糖蛋白，还提供了一种药物组合物，其包含用沙粒病毒糖蛋白假型化的复制型溶瘤弹状病毒和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该假型化的复制型溶瘤弹状病毒是野生型或重组水疱病毒，特别是野生型或重组的水疱性口炎病毒(VSV)或Maraba病毒(MRB)，其中沙粒病毒糖蛋白取代了VSV或MRB糖蛋白。在一些实施方案中，假型化的溶瘤弹状病毒是包含一种或多种增加肿瘤选择性和/或病毒溶瘤作用的遗传修饰的VSV或MRB。在其它优选的实施方案中，沙粒病毒糖蛋白是淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)糖蛋白、Lassa病毒糖蛋白、Junin病毒糖蛋白或其变体(variant)。在特别优选的实施方案中，本专利技术提供了用Lassa或Junin糖蛋白替代VSV或Maraba糖蛋白的假型溶瘤VSV或Maraba病毒。在一些实施方案中，与具有相同遗传背景的非假型化的复制型溶瘤性弹状病毒相比，假型化的复制型溶瘤弹状病毒表现出降低的嗜神经性。在其他实施方案中，假型化的复制型溶瘤弹状病毒包含编码一种或多种肿瘤抗原的异源核酸序列(例如WIPO公开号WO2014/127478的第[0071]-[0082]段和美国专利申请公开号2012/0014990的第[0042]段中提到的那些，其内容通过引用并入本文)和/或包含编码一种或多种细胞因子的异源核酸序列和/或包含编码一种或多种免疫检查点抑制剂的异源核酸序列。在其他实施方案中，本专利技术提供了一种治疗和/或预防癌症和/或治疗和/或预防转移癌的方法，该方法包含向有此需要的哺乳动物施用有效量的包含沙粒病毒糖蛋白的假型化的复制型溶瘤弹状病毒。在优选的实施方案中，该溶瘤弹状病毒是用Lassa病毒或Junin病毒糖蛋白假型化的VSV或Maraba病毒，并且该哺乳动物是人。优选地，通过全身(例如血管内)和/或肿瘤内施用途径给哺乳动物施用多剂量(2、3、4、5、6或更多剂量)假型化的复制型溶瘤弹状病毒。在其他优选的实施方案中，待治疗和/或预防的癌症选自肝癌、脑癌(例如神经胶质瘤)、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、食道癌和膀胱癌。在相关的实施方案中，本专利技术提供一种药物组合，其包括(i)包含沙粒病毒糖蛋白的假型化的复制型溶瘤弹状病毒和(ii)补体抑制剂。在优选的实施方案中，本专利技术提供一种治疗和/或预防癌症和/或治疗和/或预防转移癌的方法，其包括向被诊断患有癌症或有发展成癌症或转移癌的风险的哺乳动物共同施用(i)有效治疗和/或预防癌症和/或转移癌的量的包含沙粒病毒糖蛋白的假型化的复制型溶瘤弹状病毒，和(ii)有效抑制补体活性的量的补体抑制剂。优选地，该组合的假型化的复制型溶瘤弹状病毒通过肿瘤内、全身的、特别是血管内(静脉内和/或动脉内)或颅内施用，并且多次施用。在一些实施方案中，与单独施用(即不存在补体抑制剂)相同的假型化的复制型溶瘤弹状病毒相比，假型化的复制型溶瘤弹状病毒的治疗浓度在哺乳动物中维持的时间增加。在相关的实施方案中，本专利技术提供了一种用于预防或降低哺乳动物中抗体对用沙粒病毒糖蛋白假型化的复制型溶瘤弹状病毒的中和作用的方法，该方法包含向该哺乳动物共同施用一种或多种补体抑制剂及该假型化的复制型溶瘤弹状病毒。优选地，该哺乳动物是人。在其他相关的实施方案中，本专利技术提供了一种在向哺乳动物施用一次或多次所述病毒之后，增加用沙粒病毒糖蛋白假型化的假型复制型溶瘤弹状病毒在所述哺乳动物中的持久性的方法，所述方法包含向该哺乳动物共同施用一种或多种补体抑制剂和该假型化的复制型溶瘤弹状病毒。优选地，该哺乳动物是人。该组合中的补体抑制剂抑制、防止或减少导致产生C3a或通过C3a受体的信号传导或导致产生C5a或通过C5a受体的信号传导的补体级联(cascade)的激活和/或传播。可用于该组合的补体抑制剂包括在经典、替代(alternative)或凝集素途径中的一种或多种上起作用的补体抑制剂。在一些实施方案中，该组合中的补体抑制剂抑制经典途径。在其他实施方案中，该组合中的补体抑制剂抑制替代途径。在其他实施方案中，该组合中的补体抑制剂抑制经典途径和替代途径，在这种情况下，该补体抑制剂优选靶向终末途径的组分，例如C3或C5。该组合中的弹状病毒包括但不限于野生型或基因修饰的Arajas病毒、Chandipura病毒、Cocal病毒、Isfahan病毒、Maraba病毒、Piry病毒、水泡性口炎Alagoas病毒、BeAn157575病毒、Boteke病毒、Calchaqui病毒、美洲鳗病毒(EelvirusAmerican)、GreyLodge病毒、Jurona病毒、Klamath病毒、Kwatta病毒、LaJoya病毒、MalpaisSpring病毒、MountElgon蝙蝠病毒、Perinet病毒、Tupaia病毒、Farmington病毒、BahiaGrande病毒、MuirSprings病毒、ReedRanch病毒、HartPark病毒、Flanders病毒、Kamese病毒、Mosqueiro病毒、Mossuril病毒、Barur病毒、福冈(Fukuoka)病毒、克恩峡谷(KernCanyon)病毒、Nkolbisson病毒、LeDantec病毒、Keuraliba病毒、Connecticut病毒、NewMinto病毒、Sawgrass病毒、Chaco病毒、SenaMadureira病毒、Timbo病毒、Almpiwar病毒、Aruac病毒、Bangoran病毒、Bi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗和/或预防有此需要的哺乳动物的癌症或转移癌的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的组合，所述组合包含(a)用沙粒病毒糖蛋白假型化的复制型溶瘤弹状病毒和(b)一种或多种补体抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.19 US 62/338,9401.一种治疗和/或预防有此需要的哺乳动物的癌症或转移癌的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的组合，所述组合包含(a)用沙粒病毒糖蛋白假型化的复制型溶瘤弹状病毒和(b)一种或多种补体抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒具有野生型或遗传修饰的水疱病毒骨架。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒具有野生型或遗传修饰的VSV或Maraba病毒骨架。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒具有野生型或遗传修饰的Maraba病毒骨架。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是经典补体途径的抑制剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述补体抑制剂靶向C1，任选地选自C1酯酶抑制剂(Cinryze或Berinert)和抗C1s抗体，如TNT009或TNT010。7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是替代补体途径的抑制剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述补体抑制剂靶向补体因子B(CFB)和/或补体因子D(CFD)，任选地选自抗体或抗体片段，例如TA106、FCFD4514S和lampalizumab、抗CFBsiRNA、抗CFDsiRNA和适体(aptamer)。9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述补体抑制剂是经典途径和替代途径的抑制剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述补体抑制剂靶向C3，任选地选自TT30(CR2/CFH)、MiniCFH、sCR1(CDX-1135)、Microcept(APT070)、TT32(CR2/CR1)、例如H17的抗体、compstatin或类似物、肽模拟物或其衍生物，例如4(1MeW)/POT-4、4(1MeW)/APL-1/2、Cp40/AMY-101和PEG-Cp40。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述补体抑制剂靶向C5，任选地选自抗体或其抗原结合片段，例如Eculizumab、LFG316、Mubodina、CaCP29和Pexelizumab；重组蛋白质，如Coversin(OmCl)；适体，例如ARC1005和ARC1905；抗C5siRNA，如ALN-CC5；以及C5a受体拮抗剂，如NGD2000-1、CCX168、PMX53和AcPhe[Orn-Pro-D-环己基丙氨酸-Trp-Arg](AcF-[OpdChaWR])。12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒与至少两种补体抑制剂组合施用于哺乳动物，所述至少两种补体抑制剂优选包含经典补体途径的抑制剂和替代补体途径的抑制剂和/或终末途径的抑制剂。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒与所述补体抑制剂同时施用。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒和所述补体抑制剂按顺序施用，其中第一次施用假型化的溶瘤弹状病毒发生在第一次施用补体抑制剂之前，并且优选在第一次施用补体抑制剂的30天内发生。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒在至少8天的时期内多次给药，并且其中第一次给予补体抑制剂发生在第二次或之后的假型化的复制型溶瘤弹状病毒给药之前。16.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒和所述补体抑制剂按顺序施用，并且其中第一次施用补体抑制剂发生在第一次施用假型化的复制型溶瘤病毒之前，并且优选发生在第一次施用假型化的复制型溶瘤病毒的30天内。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述假型化的复制型溶瘤弹状病毒被多次施用。18.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述假型化的溶瘤弹状病毒表达肿瘤抗原。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述肿瘤抗原是选自以下的肿瘤相关抗原：MAGEA3、人乳头瘤病毒E6/E7融合蛋白、人前列腺蛋白六跨膜上皮抗原、肿瘤睾丸抗原1以及它们的变体。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述哺乳动物对所述肿瘤相关抗原具有既存的免疫力。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物中既存的免疫力是通过在施用所述假型化的溶瘤弹状病毒之前将所述肿瘤相关抗原施用至哺乳动物来建立的。22.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中所述复制型溶瘤弹状病毒是用旧世界沙粒病毒糖蛋白假型化的。23.根据权利要求22所述的方法，其中旧世界沙粒病毒糖蛋白选自LCMV、Lassa病毒糖蛋白、Mopeia病毒糖蛋白、Mobala病毒糖蛋白、...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉·埃夫金，罗顿·斯塔伯特，迈克尔·哈，约翰·贝尔，
申请(专利权)人：图恩斯通有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA