溶瘤病毒和检查点抑制剂组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于同时、分开或依序使用的组合及其用于治疗癌症的用途，所述组合包含（a）溶瘤病毒和（b）检查点抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶瘤病毒和检查点抑制剂组合疗法
本专利技术大体涉及病毒学和医学。在某些方面，本专利技术涉及通过溶瘤病毒（特别是溶瘤弹状病毒）和检查点抑制剂用于治疗癌症的组合疗法。
技术介绍
溶瘤病毒特异性地感染、在其中复制并杀死恶性细胞，使正常组织不受影响。几种溶瘤病毒已经达到用于治疗各种肿瘤的临床评估的高级阶段。已经描述了显示溶瘤活性的弹状病毒，包括水泡性口炎病毒（vesicularstomatitisvirus，VSV）和Maraba病毒。可以通过增加病毒对宿主免疫应答的敏感性的突变，进一步增强这些病毒的固有的肿瘤趋向性（oncotropism）。溶瘤病毒的功效不仅取决于它们的细胞溶解活性，还取决于它们刺激抗肿瘤免疫的能力。提高溶瘤病毒的临床有效性的一种方法是从病毒中表达肿瘤抗原。因此，已经证明经改造来表达肿瘤抗原的VSV可用作溶瘤病毒免疫疗法。已经表明，通过首先在改造的VSV之前施用肿瘤抗原以引起抗肿瘤免疫，并且随后施用表达相同的肿瘤抗原的溶瘤病毒以加强已存在的抗肿瘤免疫，借此增强了表达肿瘤抗原的VSV的抗肿瘤功效(Bridleetal.,Mol.Ther.,18(8):1430-1439(2010))。需要提高溶瘤病毒功效的进一步方法。
技术实现思路
本专利技术人已经发现，相对于单独施用任一药剂，溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂共同施用至临床相关的癌症模型，会导致抗原特异性T淋巴细胞的刺激的惊人的增加，伴随着显著的存活益处。因此，在一些实施方案中，本申请提供了用于癌症的治疗和/或预防和/或在哺乳动物中建立转移灶和/或用于在哺乳动物中开始、增强或延长抗肿瘤反应的组合疗法，包括向哺乳动物共同施用（i）溶瘤病毒与（ii）一种或多种免疫检查点抑制剂的组合。在某些方面，与单独的治疗相比，向患有癌症的对象共同施用溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂，提供了增强的以及甚至协同的抗肿瘤免疫。在相关方面，组合疗法的抗肿瘤作用甚至在病毒清除之后仍然存在，并且可以延伸至一种或多种未感染的肿瘤。在其他相关方面，提供了一种增强、加强或延长检查点抑制剂的作用或使得检查点抑制剂的毒性或剂量或治疗次数能够被减少的方法，包括向有需要的哺乳动物施用（i）溶瘤病毒与（ii）一种或多种免疫检查点抑制剂的组合。在一些实施方案中，根据所述组合疗法的溶瘤病毒是具有复制能力的溶瘤弹状病毒。这样的溶瘤弹状病毒包括但不限于，野生型或经基因修饰的Arajas病毒、Chandipura病毒、Cocal病毒、Isfahan病毒、Maraba病毒、Piry病毒、水泡性口炎Alagoas病毒、BeAn157575病毒、Boteke病毒、Calchaqui病毒、美洲鳗病毒（EelvirusAmerican）、GreyLodge病毒、Jurona病毒、Klamath病毒、Kwatta病毒、LaJoya病毒、MalpaisSpring病毒、MountElgon蝙蝠病毒、Perinet病毒、Tupaia病毒、Farmington、BahiaGrande病毒、MuirSprings病毒、ReedRanch病毒、HartPark病毒、Flanders病毒、Kamese病毒、Mosqueiro病毒、Mossuril病毒、Barur病毒、福冈（Fukuoka）病毒、克恩峡谷（KernCanyon）病毒、Nkolbisson病毒、LeDantec病毒、Keuraliba病毒、Connecticut病毒、NewMinto病毒、Sawgrass病毒、Chaco病毒、SenaMadureira病毒、Timbo病毒、Almpiwar病毒、Aruac病毒、Bangoran病毒、Bimbo病毒、BivensArm病毒、Bluecrab病毒、Charleville病毒、CoastalPlains病毒、DakArK7292病毒、Entamoeba病毒、Garba病毒、Gossas病毒、HumptyDoo病毒、Joinjakaka病毒、Kannamangalam病毒、Kolongo病毒、Koolpinyah病毒、Kotonkon病毒、Landji病毒、Manitoba病毒、Marco病毒、Nasoule病毒、Navarro病毒、Ngaingan病毒、Oak-Vale病毒、Obodhiang病毒、Oita病毒、Ouango病毒、ParryCreek病毒、RioGrandecichlid病毒、Sandjimba病毒、Sigma病毒、Sripur病毒、SweetwaterBranch病毒、Tibrogargan病毒、Xiburema病毒、Yata病毒、RhodeIsland、AdelaideRiver病毒、Berrimah病毒、Kimberley病毒、或牛暂时热病毒（Bovineephemeralfevervirus）。在一些优选的实施方案中，溶瘤弹状病毒是野生型或重组的水泡病毒。在其他优选的实施方案中，溶瘤弹状病毒是野生型或重组的VSV、Farmington、Maraba、Carajas、MuirSprings或Bahiagrande病毒，包括其变异体。在特别优选的实施方案中，溶瘤弹状病毒是VSV或Maraba弹状病毒。在其他特别优选的实施方案中，溶瘤弹状病毒是VSV或Maraba弹状病毒，其包含一种或多种增加病毒的肿瘤选择性和/或溶瘤作用的基因修饰。在相关的实施方案中，根据组合疗法的溶瘤病毒被改造来表达一种或多种肿瘤抗原，例如在WIPO公开号WO2014/127478的第[0071]-[0082]段和美国专利申请公开号2012/0014990的第[0042]段中提到的那些，其内容通过引用并入本文。在优选的实施方案中，溶瘤病毒是溶瘤弹状病毒（例如VSV或Maraba菌株），其表达MAGEA3、人乳头瘤病毒E6/E7融合蛋白、人前列腺蛋白的六跨膜上皮抗原、或癌症睾丸抗原1、或其变异体。在特别优选的实施方案中，溶瘤病毒是选自MarabaMG1和VSVdelta51的溶瘤弹状病毒，其表达MAGEA3、人乳头瘤病毒E6/E7融合蛋白、人前列腺蛋白的六跨膜上皮抗原、或癌症睾丸抗原1、或其变异体。在一些方面，提供了用于在哺乳动物中治疗和/或预防癌症的组合疗法，其包括向哺乳动物共同施用（i）表达肿瘤抗原的溶瘤弹状病毒（例如VSVdelta51或MarabaMG1）和（ii）检查点抑制剂（例如抗CTLA4或PD-1/PD-L1的单克隆抗体），该哺乳动物对该肿瘤抗原具有预先存在的免疫力，所述肿瘤抗原选自MAGEA3、人乳头瘤病毒E6/E7融合蛋白、人前列腺蛋白的六跨膜上皮抗原、或癌睾丸抗原1、或其变异体。在优选的实施方案中，哺乳动物中所述预先存在的免疫力是通过在施用溶瘤病毒之前用肿瘤抗原对哺乳动物进行免疫接种来建立的。在相关实施方案中，在表达肿瘤抗原的溶瘤弹状病毒的第一次剂量之前，施用检查点抑制剂的第一次剂量，并且可以在表达肿瘤抗原的溶瘤弹状病毒的第一次（或第二次、第三次等）施用之后，施用检查点抑制剂的随后剂量。在本文所述组合的另一个方面，溶瘤弹状病毒表达检查点抑制剂（例如，溶瘤性弹状病毒表达针对检查点抑制蛋白的单链抗体），并且任选地还表达如本文所述的肿瘤相关抗原。所述组合的溶瘤病毒可以作为10、100、103、104、105、106、107、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防癌症或延长抗肿瘤反应的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的组合，所述组合包含（a）复制性的溶瘤弹状病毒和（b）一种或多种检查点抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.11 US 62/277,3521.一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防癌症或延长抗肿瘤反应的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的组合，所述组合包含（a）复制性的溶瘤弹状病毒和（b）一种或多种检查点抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4（CTLA4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、疱疹病毒进入调节子（HVEM）、T细胞膜蛋白3（TIM3）、半乳糖凝集素9（GAL9）、淋巴细胞活化基因3（LAG3）、含有V结构域免疫球蛋白（Ig）的T细胞活化的抑制子（VISTA）、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、B和T淋巴细胞衰减子（BTLA）、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、及其组合。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制CTLA-4并且选自易普利姆玛（Ipilimumab）和Tremelimumab。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制PD-1并且选自纳武单抗（Nivolumab）、派姆单抗（Pembrolizumab）、Pidilizumab、lambrolizumab和AMP-224。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制PD-L1并且选自BMS-936559、MEDI-4736、MPDL33280A、M1H1、阿特朱单抗（Atezolizumab）、Durvalumab和Avelumab。8.根据权利要求1-7的任一项所述的方法，其中所述溶瘤弹状病毒与至少两种检查点抑制剂组合施用至所述哺乳动物。9.根据权利要求1-8的任一项所述的方法，其中所述溶瘤弹状病毒和所述检查点抑制剂同时施用。10.根据权利要求1-8的任一项所述的方法，其中所述溶瘤弹状病毒和所述检查点抑制剂被依序施用，并且其中检查点抑制剂的第一次施用在溶瘤病毒的第一次施用之前发生，并且优选在溶瘤病毒的第一次施用的30天之内发生。11.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中所述溶瘤弹状病毒表达肿瘤相关抗原。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述肿瘤相关抗原选自MAGEA3、人乳头瘤病毒E6/E7融合蛋白、人前列腺蛋白的六跨膜上皮抗原、癌症睾丸抗原1、及其变异体。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述哺乳动物具有对所述肿瘤相关抗原的预先存在的免疫力。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物中预先存在的免疫力是通过在施用溶瘤弹状病毒之前向哺乳动物施用所述肿瘤相关抗原来建立的。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述哺乳动物中预先存在的免疫力是通过在施用溶瘤弹状病毒之前向哺乳动物施用编码所述肿瘤相关抗原的表达载体来建立的。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述表达载体选自腺病毒载体、痘病毒载体、逆转录病毒载体、α病毒载体、质粒和负载的抗原呈递细胞。17.根据前述权利要求的任一项所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：布莱恩·利克蒂，约翰·贝尔，
申请(专利权)人：图恩斯通有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA