制备Nannocystin A以及Nannocystin A衍生物的合成的方法技术

本发明专利技术涉及天然产物Nannocystin A以及天然产物Nannocystin A类似物的合成路线。本路线利用vinylogous Mukaiyama，Sharpless asymmetric epoxidation，Nigishi reaction以及Stille coupling完成了天然产物的全合成,由于上述反应具有很强的普适性以及底物多样性,因此，此路线同样适用于Nannocystin A类似物的合成，为进一步构效关系的研究打下基础。

Synthesis of Nannocystin A and Nannocystin A Derivatives

The present invention relates to the synthetic route of natural product Nannocystin A and analogues of natural product Nannocystin A. This route uses vinylogous Mukaiyama, Sharpless asymmetric epoxidation, Nigishi reaction and Stille coupling to complete the total synthesis of natural products. Due to the strong universality of the above reactions and the diversity of substrates, this route is also suitable for the synthesis of Nannocystin A analogues, laying the foundation for further study of structure-activity relationship.

【技术实现步骤摘要】
制备NannocystinA以及NannocystinA衍生物的合成的方法
本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及天然产物NannocystinA以及其衍生物的合成路线和此类化合物在抗癌药物中的应用。
技术介绍
在新药研发中，天然产物的重要性正逐渐凸显。1981-2010年间，共有1073个小分子药物获批。其中，虽然66％的药物是全合成得到的，但其中16％包含天然产物来源的药效团，还有14％来自天然产物的模拟物，因此只有36％的药物与天然产物无关。除66％的合成药物外，另外34％的药物完全来自于天然产物或修饰的天然产物1。粘细菌是革兰氏阴性变形菌，广泛存在于土壤、树皮、腐烂植被、食草动物粪便和海洋中并具有丰富、多样、新颖生物活性代谢产物的新型药源微生物类群，是自然界著名的天然产物制造工厂2，在新药筛选中具有独特的优势和巨大的潜力。世界上从粘细菌中已发现大约600多种生物活性新物质；已报道的粘细菌活性产物有芳香族，杂环，醌类，大环，聚醚，多烯，肽类等多种；从粘细菌中筛选出新的特异性候选药物的成功率极大，已有抗癌化合物epothilon等药物进入临床研究阶段。2015年，化学家从粘细菌的一个菌株Nanocystissp中分离得到天然产物NannocystinA，并通过核磁，质谱，单晶确定了其结构。NannocystinA是一种结构新颖的环状多肽类天然产物，其中包括三个氨基酸部分和一个环氧基团。通过筛选其抗肿瘤活性发现，NannocystinA具有很强的抗肿瘤活性，比如其对肿瘤细胞PC3，HCT116，MDA-MB231的IC50值分别是1.0nM,1.2nM和6.5nM。进一步的研究发现，NannocystinA的作用机制是通过抑制延生因子1(ElongationFactor1)来杀死肿瘤细胞3,4。由于天然产物的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物以供后续药理和毒理的研究。因此，需要借助全合成的手段解决其来源问题，从而研究其构效关系，优化结构，得到结构简单且活性好的优秀类似物，并且探索其进一步成药的可能性。参考文献1.Cragg,G.M.,BiochimicaetBiophysicaActa,2013,1830,3670-3695.2.Wenzel,S.C.,Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.,2009,12,220-230.3.Hoffmann.H,Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,10145.4.Hoepfner.D,Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,10149.
技术实现思路
本专利技术涉及NannocystinA以及NannocystinA衍生物的合成。其中；R1独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R2独立选自氧、氮；R3独立选自氢，烷基、烷氧基、羟基；R4独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基；其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R5独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基；R6独立选自氧、碳、氮；R7独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基。此合成分i-6,ii-4,iii-4三个片段进行，以简单易得的原料实现了天然产物NannocystinA以及NannocystinA衍生物的合成。片段i-6的合成以苯甲醛为起始原料，经过Evansaldol反应、羟基的保护、还原Evans手性辅基、氧化、随后用Ohira-Bestman试剂将醛基转化为炔，DCC酯化，最后把炔烃转化为三丁基锡取代的双键得到目标化合物i-6。片段ii-4的合成以碘代D-丝氨酸为起始原料，经过Nigishi反应、脱保护，得到目标化合物ii-4。片段iii-4的合成以(E)-3-Iodo-2-methylacrylaldehyde为原料，经过vinylogousMukaiyamacoupling、羟基的甲基化、还原、Sharplessasymmetricepoxidation以及氧化和氨基酸缩合得到目标化合物iii-4。将得到的片段ii-4和iii-4通过脱保护，缩合得到关键片段iv-1。将片段i-6和iv-1进行Stillecoupling得到重要关环前体iv-3，再经过水解，缩合得到天然产物NannocystinA。具体实施方式实施例一：化合物i-2的合成把原料i-1(1g,2.95mmol,1equiv)溶解于二氯甲烷中(10mL)，依次加入咪唑(800mg,11.8mmol,4equiv)，TBSCl(2.2g,14.7mmol,5equiv).室温反应过夜，浓缩有机相，通过硅胶柱得到化合物i-2(1.5g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.14(m,10H),4.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),4.15(p,J＝6.8Hz,1H),3.98(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),3.72-3.65(m,1H),3.20(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.69(dd,J＝13.6,10Hz,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,1H),0.88(s,9H),0.01(s,3H),-0.23(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,152.9,142.8,135.4,129.4,128.9,127.9,127.4,127.3,126.7,76.6,65.9,55.7,46.7,37.7,25.7,18.1,12.9,-4.7,-5.3.化合物i-3的合成在0℃条件下，向化合物i-2(1.3g,2.86mmol,1equiv)的四氢呋喃(15mL)溶液分别加入甲醇(0.2mL),硼氢化锂(126mg,5.72mmol,2equiv)。4小时后，加水萃取并浓缩有机相，通过硅胶柱得到化合物i-3(750mg,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.22(m,5H),4.83(d,J＝4.4Hz,1H),3.58(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),3.44(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),2.65-2.50(m,1H),2.10-2.0(m,1H),0.91(s,9H),0.77(d,J＝7.2Hz,3H),0.05(s,3H),-0.18(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ142.3,127.8,127.1,126.7,77.4,65.4,42.9,25.8,18.1,11.8,-4.7,-5.3.化合物i-4的合成向化合物i-3(1g,3.57mmol,1equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入PCC(2.3g,10.7mmol,3equiv)，反应3小时过后，过滤，浓缩有机相，得到粗产物直接用于下一步；将上一步得到的粗产物溶于甲醇(10mL)中加入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(770mg,4mmol,1.4equiv)和无水碳酸钾(478本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式结构的的化合物Nannocystin A和Nannocystin A类似物的合成方法。

【技术特征摘要】
2017.08.08 CN 20171066922301.具有下式结构的的化合物NannocystinA和NannocystinA类似物的合成方法。其中；R1独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R2独立选自氧、氮；R3独立选自氢，烷基、烷氧基、羟基；R4独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基；其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R5独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基；R6独立选自氧、碳、氮；R7独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基。其特征在于通过以下步骤合成；步骤一，由i-1制备i-6；步骤二，由ii-1制备ii-4；步骤三，由iii-1制备iii-4；步骤四，由iii-4制备iv-1；步骤五，由iv-1制备iv-2步骤六，由iv-2制备iv-3；步骤七，由iv-3制备NannocystinA；2.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于以苯甲醛为起始原料，经过Evansaldol反应、羟基的保护、还原Evans手性辅基、氧化、随后用Oh...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺耘，刘强，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50