一种塞尔西帕中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备赛尔西帕中间体4‑((5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基)(1‑甲基乙基)氨基)‑1‑丁醇方法，所述方法包括将4‑异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护后，再与5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基三氟甲磺酸酯加成，再经脱保护基得到目标化合物。本发明专利技术提供的塞尔西帕中间体的制备方法收率高、生产成本低、条件温和、操作简便、适合工业化生产。

Preparation of a Sercipa Intermediate

The present invention provides a method for preparing 4 ((5,6 diphenyl 2 pyrazinyl) (1 methyl ethyl) amino) 1 butanol, an intermediate of Sersipa. The method includes protecting 4 isopropylamine n-butanol with hydroxyl protective reagent, adding 5,6 diphenyl 2 pyrazinyl trifluoromethanesulfonate, and then deprotecting to obtain the target compound. The preparation method of the Sersipa intermediate provided by the invention has high yield, low production cost, mild conditions, simple operation and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种塞尔西帕中间体的制备方法
本专利技术涉及赛尔西帕中间体及其制备方法，属于医药化工领域。专利技术背景塞尔西帕，英文名Selexipag，用于成人肺动脉高压的治疗，其结构式如下所示：肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。塞尔西帕是一种口服的Ip前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。WO2002088084首次报道塞尔西帕的合成方法，其反应路线如下：上述制备方法中合成4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇需要190℃高温反应10小时，条件苛刻不易于放大生产，而且4-(异丙氨基)-1-丁醇需要9当量，反应选择性差，纯化困难，收率仅为56％。WO201015086报道制备塞尔西帕的方法，包括以下工序：(1)2-氯-5,6-二苯基吡嗪与碘化钠反应，制得2-碘-5,6-二苯基吡嗪；(2)2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇在碱存在下、在有机溶剂(例如环丁砜、N-曱基吡咯烷酮、Ν,Ν-二曱基咪唑啉酮、二曱亚砜或它们的混合溶剂)中，于170-200℃反应5-9小时，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇；(3)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇与Ν-(氯乙酰基)甲磺酰胺反应，得到塞尔西帕。合成路线如下所示：WO201015086没有提供具体的制备实施例。该制备方法存在缺陷：碘代试剂比较贵；工序(2)使用了高沸点强极性有机溶剂，这些溶剂在170-200℃高温下长时间反应不稳定，发生副反应，后处理困难，溶剂和产物难以分离，需要大量水淬灭，废水难以处理；2-碘-5,6-二苯基吡嗪在高温、碱性环境中会发生缩合反应，生成大量杂质S(杂质S的结构式如下所示)；工序(2)反应选择性差，收率低，生产成本高，不适合产业化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生产成本低、条件温和，操作简单，适合工业化生产的制备塞尔西帕中间体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的方法。本专利技术提供的制备式4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇方法包括以下步骤：(a)式II所示的4-异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4-二氢-2H-吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷；(b)式III所示的化合物与式IV所示的5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯进行反应得到式V化合物，(c)式V化合物经脱保护基得到式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇，上述III和V的R基团选自四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二苯基硅基。其中步骤(a)中式II化合物与羟基保护基试剂的摩尔比为1:1.0-3.0，优选为1:1-2.0；步骤(a)中反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或它们的任意混合物，优选为四氢呋喃或二甲基亚砜。步骤(a)反应使用催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸或它们的任意混合物，优选为甲磺酸。步骤(b)中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.5-3.0，优选为1:1.2-1.6。步骤(b)反应的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或它们的任意混合物，优选为四氢呋喃或二甲基亚砜。步骤(b)反应需加入碱，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或它们的任意混合物，优选为N,N-二异丙基乙胺。步骤(b)反应的温度为0℃-120℃，进一步优选为20℃-80℃。步骤(c)脱保护基试剂为：盐酸、硫酸、冰乙酸、氟化氢；脱保护基的溶剂选自：甲醇、乙醇或四氢呋喃。根据本专利技术制备得到的的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇可按照现有技术的方法进一步转化为赛尔西帕。本专利技术的另一方面，还提供了用于合成赛尔西帕新的中间体，其结构式如式V所示：上述式V中，其中R为四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基，叔丁基二苯基硅基。本专利技术提供的塞尔西帕中间体的制备方法收率高、生产成本低、条件温和、操作简便、适合工业化生产。具体实施方式为了使本专利技术所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术的范围。文中所述的较佳实施例与材料仅作示范之用。实施例1：步骤一：在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5,6-二苯基-吡嗪-2-醇(83.0g,1.0eq)，三乙胺(93.0ml,2.0eq)，二氯甲烷(1000mL)，氮气置换。将混合液降温至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(80ml，1.3eq)。滴加完毕后，反应液在0℃下搅拌1h，然后升温至25℃搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(2L)，搅拌30分钟后静置分液。水相用二氯甲烷(500ml)萃取两次，合并有机相。有机相用1mol/L盐酸(800ml)洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠(800ml)洗涤三次，无水硫酸镁干燥6h。过滤，滤液减压浓缩干，得5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯123.33g，收率97％，HPLC纯度为99.0％。LCMS[M+H]＝380.7，1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.28-7.41(m,6H),7.42-7.48(m,4H),8.56(s,1H)。步骤二：向反应瓶中加入DMF(20ml)，甲磺酸(8.1g，8.4mmol)，降温至0℃。依次滴加4-异丙胺基正丁醇(10g，7.6mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(8.3g，9.9mmol)。滴加完毕后，升温至25℃反应18小时。反应完毕后，加入正庚烷(50ml)，洗涤；再在10℃下滴加10％氢氧化钠水溶液(37g)，加入甲基叔丁基醚(50ml)萃取，重复萃取三次。合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩干，得N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)正丁胺16.1g，收率98％，纯度95％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝4.58(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.72-3.78(m,1H)，3.45-3.52(m，1H),3.37-3.42(m，1H),2.76-2.83(m，1H),2.61-2.64(m，2H),1.50-1.84(m，10H),1.05-1.07(d，6H)。步骤三：向反应瓶中加入5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯(50g，1eq),N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)正丁胺(56g，2eq)，四氢呋喃(100ml)，三乙胺(52g，2eq)；氮气保护，加热升温至60℃反应24小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至室温，加入500ml水，二氯甲烷(250ml)萃取，重复萃取两次；合并有机相，有机相依次用1mol/L盐酸、水洗涤，重复洗涤两次。有机相减压浓缩干，得产品：52.8g，收率90％。FAB-MSm/z446[MH]+.1HNMR(CDCl3)d:1.29(6H,d),1.60–1.90(10H,m),3.49(4H,m),3.84(2H,s),4.59(1H,m)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式I所示的4‑((5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基)(1‑甲基乙基)氨基)‑1‑丁醇方法，所述方法包括以下步骤：(a)式II所示的4‑异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4‑二氢‑2H‑吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，

【技术特征摘要】
1.一种制备式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇方法，所述方法包括以下步骤：(a)式II所示的4-异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4-二氢-2H-吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，(b)式III所示的化合物与式IV所示的5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯进行反应得到式V化合物，(c)式V化合物经脱保护基得到式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇，其中化合物III和V的R基团选自四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二苯基硅基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中式II化合物与羟基保护基试剂的摩尔比为1:1.0-3.0，优选为1:1-2.0。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或它们的任意混合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)反...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘辉鑫，沈骏辉，张继承，黄鲁宁，陶安平，安建国，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31