一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法，具体涉及一种以阿奇霉素为活性成分，并采用胆固醇衍生物制备阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的方法及其在制备治疗干眼症药物中的新用途。本发明专利技术所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液每100ml包含：阿奇霉素0.5‑2g、磷脂5‑10g、胆固醇衍生物1‑5g、油相5‑10g、DSPE‑PEG 2000 50‑200mg、防腐剂1‑5mg、抗氧剂30‑80mg。本发明专利技术的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液采用离子对技术载药，改善了药物在制剂中的溶解性和稳定性，明显提高了药物的载药量。并能更好用于治疗干眼症，生物利用度高。

A kind of azithromycin ion-pair liposome eye drops and its preparation method

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and relates to an azithromycin ion-pair liposome eye drops and a preparation method thereof, in particular to a method for preparing azithromycin ion-pair liposome eye drops using azithromycin as an active ingredient and cholesterol derivative, and a new application in the preparation of drugs for dry eye. The azithromycin ion-pair liposome eye drops of the invention contain azithromycin 0.5_2g, phospholipid 5_10g, cholesterol derivative 1_5g, oil phase 5_10g, DSPE_PEG 2000 50_200mg, preservative 1_5mg and antioxidant 30_80mg per 100ml. The azithromycin ion pair liposome eye drops of the invention adopt ion pair technology to carry medicine, improve the solubility and stability of the drug in the preparation, and obviously increase the drug loading capacity of the drug. It can be better used for the treatment of dry eye, with high bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法
：本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液及其制备方法，具体涉及一种以阿奇霉素为活性成分，并采用胆固醇衍生物制备阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的方法及其在制备治疗干眼症药物中的新用途。
技术介绍
：干眼症又称为角结膜干燥症，是由于泪腺分泌不稳定，导致泪液分泌不足造成眼表损害，引起眼部出现多种症状，如炎症、疼痛、发红、发痒的一类疾病。干眼症还会引起一些并发症，使得病情更加复杂。因其复杂性﹑多样性，还容易误诊为角膜炎、结膜炎等病症。睑板腺功能障碍(meibomianglanddysfuction,MGD)是一种慢性、弥漫性睑板腺异常，它通常以睑板腺终末导管的阻塞和(或)睑板腺分泌物质或量改变为特征，睑板腺阻塞是MGD最常见的原因，而MGD是蒸发过强性干眼最主要的病因。在美国，大约有1600万成年人被诊断为干眼症，日本有800万人。在我国，虽无明确的干眼症流行病学调查结果，但基于我国的卫生条件和环境状态，其发病率可能比美国、日本更高。目前干眼症用药不能根治，只是减轻、缓和症状，很多产品为OTC产品，大多数药物通常含有用来复制自然泪液的高分子聚合物、盐等。阿奇霉素化学名称：2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮。如下所示为阿奇霉素化学结构式。分子量：748.98分子式：C38H72N2012阿奇霉素一直作为抗生素用于敏感细菌所引起的感染等疾病，目前临床应用的剂型主要有片剂、胶囊、干混悬剂、滴眼液、散剂和颗粒剂等。2007年4月美国食品药品管理局批准了阿奇霉素眼用溶液(商品名：)用于治疗细菌性结膜炎和沙眼。近年来又发现其具有治疗干眼症的作用。现有研究表明，阿奇霉素能诱导磷脂沉积，能有效抑制睑板腺功能障碍相关结膜炎症(即后睑缘炎)和盖细菌的生长，刺激永生化人睑板腺上皮细胞中游离胆固醇，中性脂和溶酶体的积累，可用来治疗睑板腺功能障碍，能有效治疗干眼症。更有阿奇霉素滴眼液的临床应用，阿奇霉素联合热敷按摩和只用热敷按摩治疗慢性MGD比较显示，阿奇霉素联合热敷按摩组有显著的治疗效果，而热敷按摩组治疗效果不明显。但开发阿奇霉素滴眼液存在溶解性问题：阿奇霉素本身水溶性差，水中溶解度为1：1000，且其脂溶性也较低，所以如何提高阿奇霉素滴眼液的载药量是关键。近期，疏水性离子对技术作为一种新的化学战略被广泛应用于提高难溶性药物在胶体给药系统中包封率和载药能力。离子对是指带有相反电荷的两个离子通过库仑引力结合而成的一对离子。如果离子对的疏水性要强于它的母体分子，我们称之为疏水性离子对。不同于前药，带有可离子化基团的药物与反离子结合形成离子对，可直接改变药物的理化特性(如溶解度、脂溶性等)，而不改变其化学结构和药理作用。离子对生成机制(以胆固醇琥珀酸单酯CHEMS为例)：阿奇霉素离子对脂质体的基本结构为磷脂双分子层膜，与细胞膜高度一致，能够与细胞膜直接发生融合，因此具有独特的释药机制。作为局部给药的载体，脂质体能够促进药物对生物膜的穿透性，因此除了作为靶向静脉注射药物载体外，在透皮、黏膜给药和眼部给药领域中均有研究。脂质体的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为水溶性或脂溶性药物的良好载体。它能延长药物与眼球表面的接触时间，改善药物在角膜的通透性，作为药物传递系统在制药领域正发挥着越来越重要的作用。脂质体一定程度上也能使眼表免于干燥，也有利于干眼症的治疗。本专利技术首次运用离子对载药技术将阿奇霉素制备成眼用脂质体用来治疗干眼症，改善了阿奇霉素的油水分配系数，提高了阿奇霉素的眼部生物利用度发挥了阿奇霉素在治疗干眼症上的新用途。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于制备一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，利用疏水性离子对技术提高阿奇霉素脂溶性，增加滴眼液载药量，增加物理化学稳定性，利用脂质体利于透过角膜屏障的特点，提高角膜摄取率，提高生物利用度；本专利技术另一目的在于开发阿奇霉素的新适应症，利用阿奇霉素能诱导磷脂沉积，有效抑制睑板腺功能障碍的特点，从根源上治疗干眼症。阿奇霉素为路易斯碱，倾向于与路易斯酸性辅料(胆固醇琥珀酸单酯等)结合形成离子对，本专利技术采用疏水性离子对技术，解决阿奇霉素油水均难溶的问题。形成的疏水性离子对相比于药物母体具有更大的油水分配系数，提高了阿奇霉素跨生物膜的渗透能力，进而增强了细胞对药物的摄取，最终提高了药物的疗效。本专利技术是通过如下技术方案实现的：一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，按100ml计，其包含：其中，所使用的胆固醇衍生物可以选自胆固醇硫酸钠(SCS)和胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)中的一种或几种，胆固醇衍生物结构如下：胆固醇硫酸钠(SCS)胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)胆固醇衍生物的酸性基团与阿奇霉素路易斯碱的碱性基团结合可有效增加阿奇霉素的溶解性；磷脂可选自PC-98T、LipoidS-100、LipoidE-80中的一种或几种，其中磷脂PC-98T为高纯蛋黄卵磷脂，PC含量大于98％，相对于其他卵磷脂，有更好的载药效果；所选的油相为中链甘油三酯、长链甘油三酯、精制大豆油、红花油、橄榄油中的一种或几种，会提高对药物的增溶能力，提高制剂稳定性；DSPE-PEG2000是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇化衍生物，可以提高脂质体的空间稳定性，更有减小脂质体粒径的作用；抗氧剂可选自dl-α-生育酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种；防腐剂可选自苯扎氯铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种；阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:1～1:3，优选为1：2-1：3，阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:8～1:12。尤其是当阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:2时，阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:10～1:12。一种如上所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，该方法包括：步骤1：将Na2HPO4·12H2O100-500mg、NaH2PO4·2H2O50-250mg、KH2PO41-50mg、NaCl500-1000mg、KCl5-50mg，分散于100mL注射用水中，使其全部溶解，制得水相，60℃保温备用；步骤2：将阿奇霉素0.5-2g、磷脂5-10g、胆固醇衍生物1-5g、DSPE-PEG200050-200mg、抗氧剂适量、油相5-10g溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体。将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入防腐剂适量，用0.lmol/L氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5-8.0，备用；步骤5：将步骤4调过pH的脂质体制剂用配备100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：按100ml计，其包含：

【技术特征摘要】
1.一种阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：按100ml计，其包含：2.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：所述磷脂选自PC-98T、LipoidS-100、LipoidE-80中的一种或几种；所述胆固醇衍生物以选自胆固醇硫酸钠和胆固醇琥珀酸单酯中的一种或两种。3.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：阿奇霉素与胆固醇衍生物的质量比为1:1～1:3。4.如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：阿奇霉素与磷脂PC-98T的质量比为1:8～1:12。5.如权利要求1-4任何一项所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液，其特征在于：所选的油相为中链甘油三酯、长链甘油三酯、精制大豆油、红花油、橄榄油中的一种或几种；所述抗氧剂选自dl-α-生育酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种；防腐剂选自苯扎氯铵、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的一种或几种。6.一种如权利要求1所述的阿奇霉素离子对脂质体滴眼液的制备方法，以制备100ml滴眼液计，其特征在于：步骤1：将Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4·2H2O、KH2PO4、NaCl、KCl，分散于适量注射用水中，使其全部溶解，制得水相，保温，备用；步骤2：将阿奇霉素、磷脂、胆固醇衍生物、DSPE-PEG2000、抗氧剂、油相溶解在氯仿中后转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发除掉氯仿，得到黄色油状液体，将所得的油状物质在氮气流下继续干燥1h；将所得的油状物质用步骤1制得的水相在60℃水化30min，得阿奇霉素脂质体粗分散体系，备用；步骤3：将脂质体粗分散体系转移至高压均质机中进行均质；步骤4：将步骤3均质后的脂质体加入防腐剂，用...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，林小杨，张宇，何海冰，尹湉，黄成龙，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21