一种山奈酚的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种山奈酚的制备方法。为解现有技术从植物中分离纯化山奈酚时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而山奈酚全合成方法存在合成路线长、步骤多、收率低、难以达到工业化生产要求的技术问题，本发明专利技术提供了一种山奈酚的制备方法，选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环、氧化三步反应得到山奈酚粗品，将山奈酚粗品纯化精制得到质量合格的山奈酚精品。采用本发明专利技术的方法制备山奈酚，原料易得，操作简单，成本低，适用于工业化生产。

A preparation method of kaempferol

The invention relates to a synthetic method of raw material drugs, in particular to a preparation method of kaempferol. In order to understand the waste of plant resources and solvents in the separation and purification of kaempferol from plants by the existing technology, and the technical problems of the total synthesis method of kaempferol, such as long synthetic route, many steps, low yield and difficulty in meeting the requirements of industrial production, the present invention provides a preparation method of kaempferol, using Dihydromyricetin as the starting material, through hydrolysis and catalysis. The crude kaempferol was obtained by closed-loop and three-step oxidation reaction. The crude kaempferol was purified and purified to obtain the high quality kaempferol. The method of preparing kaempferol by the invention has the advantages of easy availability of raw materials, simple operation and low cost, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种山奈酚的制备方法
本专利技术涉及一种原料药物的合成方法，具体涉及一种山奈酚的制备方法。
技术介绍
山奈酚，英文名为：Kaempferol，化学名为：5,7,4’-三羟基黄酮醇，别名莰菲醇、百蕊草素Ⅲ、山柰酚-3、山柰黄酮醇。山奈酚主要来源于姜科植物山奈(KaempferriagalangalL)的根茎，此外，山奈酚还广泛存在于各种水果、蔬菜及饮料中，目前已经可以从茶叶、椰菜、亚榛子、蜂胶、柚子等绿色植物中提取得到山奈酚的纯品。山奈酚作为最常见的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌等多种生物学功能，且安全无毒，在食品和医药领域具有良好的应用前景。山奈酚的分子式为C15H10O6，分子量为286.24，CAS号为520-18-3。山奈酚的结构式如下：目前，山奈酚主要是从上述植物中分离纯化得到。但是由于这些植物中山奈酚含量较低，因而难以得到高含量的山奈酚纯品，且现有的提取方法对植物资源和溶剂的浪费均较大。虽然目前也有关于山奈酚全合成方法的报道，但是由于全合成方法的合成路线长，步骤多，收率低，目前这些方法尚停留在实验室阶段，难以达到工业化的要求，满足不了市场需求。
技术实现思路
为解决现有技术从植物中分离纯化山奈酚时，存在对植物资源和溶剂的浪费均较大，而山奈酚全合成方法存在合成路线长、步骤多、收率低、难以达到工业化生产要求的技术问题，本专利技术提供了一种山奈酚的制备方法。本专利技术的专利技术构思是：选用二氢杨梅素作为起始原料，经过水解、催化闭环、氧化三步反应得到山奈酚粗品，再经过纯化精制得到质量合格的山奈酚精品。具体合成路线为：上述合成路线中的主要原料为二氢杨梅素和对羟基苯甲醛。其中，二氢杨梅素，化学名为5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮醇，可以由植物原料藤茶中提取得到。藤茶是一种葡萄科蛇葡萄属植物，其主要分布在湖北、湖南、广州、广西、江西、福建等省份，资源丰富。藤茶中含有丰富的黄酮(以二氢杨梅素为主)、藤茶多糖、藤茶多酚等成分，其中二氢杨梅素含量在30％左右。由于藤茶来源丰富且其中二氢杨梅素含量较高，所以由二氢杨梅素制备山奈酚，原料简单易得且技术成熟。对羟基苯甲醛又名尼泊金醛，价格便宜，是常用化工原料，市场供应充足。二氢杨梅素，在一定的碱性条件下发生水解反应，得到羟基苯乙酮中间体(即2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)；羟基苯乙酮再与对羟基苯甲醛催化环合生成二氢山奈酚，二氢山奈酚经过氧化反应得到山奈酚粗品，最后精制得到含量98％以上的纯品。为实现上述目的，本专利技术提供的技术解决方案如下：一种山奈酚的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：1)水解制备羟基苯乙酮中间体1.1)将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤得淡黄色粘状固体；1.2)向步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体中加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体(即生成2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)；2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品2.1)向步骤1.2)所得的羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2)向步骤2.1)的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加对羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述对羟基苯甲醛溶液由对羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1)中的有机溶剂相同；2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品，直接进行下步反应；3)氧化制备山奈酚向步骤2.3)中得到的二氢山奈酚粗品中加入反应溶剂搅拌均匀，加入无水碳酸钾，通入氧气，升温至回流，进行氧化反应；反应结束后，降至室温，静置，过滤、干燥、水洗打浆，得到山奈酚。进一步地，所述步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素，所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。进一步地，为了得到高纯度的羟基苯乙酮中间体，为后续制备提供较好的反应基础，所述步骤1.2)的具体步骤为，将所述淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固体，将收集到的固体再次加醇回流打浆，室温下静置、过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；其中，两次回流所用的醇均为甲醇或乙醇，每次醇的用量均为淡黄色粘状固体质量的3～5倍。进一步地，步骤2.1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(即DMF)；所述有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，步骤2.2)中，所述脯氨酸的用量为羟基苯乙酮中间体质量的10％～20％；所述对羟基苯甲醛与羟基苯乙酮中间体的摩尔比为0.8～1.2：1；对羟基苯甲醛溶液的滴加温度为65℃～85℃；滴加完毕的反应温度为70℃～100℃。进一步地，步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和为所述羟基苯乙酮中间体质量的3～8倍。进一步地，步骤2.3)中，所述冰乙酸溶液的质量浓度为5％～15％，其用量为步骤2.1)和步骤2.2)中有机溶剂质量之和的3～5倍。进一步地，步骤3)中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇或水，该反应溶剂用量为二氢山奈酚粗品质量的5-10倍，所述无水碳酸钾的加入量以保证反应液的pH控制在7-8。进一步地，步骤3)中，所述反应溶剂为乙醇，其体积浓度为60％-80％。进一步地，为了更好地控制反应进度，对步骤1.1)中的水解反应、步骤2.2)中的催化闭环反应以及步骤3)中的氧化反应均采用高效液相色谱监控，以产物不再增多为反应终点。本专利技术相比现有技术的有益效果：相比于从植物中分离纯化得到山奈酚的制备方法，本专利技术采用半合成法，节约了植物资源和溶剂，降低了成本，且对环境友好污染少；相比于现有的全合成法，本专利技术采用的半合成法具有合成路线短、步骤少、收率高的优点。总体而言，采用本专利技术的半合成法制备山奈酚，原料易得，操作简单，成本低，环境友好污染少，适用于工业化生产。具体实施方式实施例11)水解制备羟基苯乙酮中间体1.1)将30g含量98％以上的二氢杨梅素投入反应器中，再加入质量分数为15％的氢氧化钠溶液400g，搅拌混合均匀，升温回流，进行水解反应；高效液相色谱监控，以羟基苯乙酮中间体不再增加为反应控制终点，2h后，停止反应。降温至30℃，向反应液中缓慢滴加50％的盐酸溶液，调节pH至6.2左右，搅拌2h、静置1h、过滤，得到淡黄色粘状固体。1.2)向步骤1.1)所得淡黄色粘状固体中加入95％乙醇150g，升温回流1h，然后趁热过滤得到固体，再向该固体中加入95％的乙醇90g，再次升温回流打浆1h，降至室温，静置2h，然后过滤、干燥，得到淡黄色固体，即羟基苯乙酮中间体(2-羟基-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酰)17.8g。2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品2.1)将步骤1.2)反应得到的羟基苯乙酮中间体17.8g投入到反应瓶中，加入DMF92g，搅拌使得羟基苯乙酮中间体完全溶解。2.2)向步骤2.1)的溶液中加入脯氨酸3.55g，升温至65℃并保持温度不变，将13.9g对羟基苯甲醛用20gDMF溶解后缓慢滴加到反应瓶中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种山奈酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)水解制备羟基苯乙酮中间体1.1)将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤得淡黄色粘状固体；1.2)步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品2.1)向步骤1.2)所得的羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2)向步骤2.1)的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加对羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述对羟基苯甲醛溶液由对羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1)中的有机溶剂相同；2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品；3)氧化制备山奈酚向步骤2.3)中得到的二氢山奈酚粗品中加入反应溶剂搅拌均匀，加入无水碳酸钾，通入氧气，升温至回流，进行氧化反应；反应结束后，降至室温，静置、过滤、干燥、水洗打浆，得到山奈酚。

【技术特征摘要】
1.一种山奈酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)水解制备羟基苯乙酮中间体1.1)将二氢杨梅素和碱性溶液混合均匀，升温回流，进行水解反应；反应结束后，降至室温，向反应液中滴加酸性溶液调节pH至6～7，静置、过滤得淡黄色粘状固体；1.2)步骤1.1)所得的淡黄色粘状固体加醇回流，过滤、干燥，得到羟基苯乙酮中间体；2)催化闭环制备二氢山奈酚粗品2.1)向步骤1.2)所得的羟基苯乙酮中间体中加入有机溶剂将其溶解；2.2)向步骤2.1)的溶液中加入催化量的脯氨酸，升温并保持温度不变，缓慢滴加对羟基苯甲醛溶液；滴加完成后，再次升温回流，进行催化闭环反应；其中，所述对羟基苯甲醛溶液由对羟基苯甲醛与有机溶剂配制而成，该有机溶剂与步骤2.1)中的有机溶剂相同；2.3)待催化闭环反应结束后，降至室温，加入冰乙酸溶液搅拌待固体析出，静置过滤，将滤饼水洗至中性并干燥，得到二氢山奈酚粗品；3)氧化制备山奈酚向步骤2.3)中得到的二氢山奈酚粗品中加入反应溶剂搅拌均匀，加入无水碳酸钾，通入氧气，升温至回流，进行氧化反应；反应结束后，降至室温，静置、过滤、干燥、水洗打浆，得到山奈酚。2.根据权利要1所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：步骤1.1)中，所述二氢杨梅素采用液相含量为98％以上的二氢杨梅素，所述碱性溶液采用质量浓度均为15％～25％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，其用量为所述二氢杨梅素质量的7～15倍；所述酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。3.根据权利要2所述的山奈酚的制备方法，其特征在于：所述步骤1.2)的具体步骤为，将所述淡黄色粘状固体首先加醇回流，然后趁热过滤、收集固...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖金霞，郭文华，杨雪峰，杨晓东，
申请(专利权)人：陕西嘉禾生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61