抑制IFN-I至ARG1诱导通路在制备抗肿瘤药物组合物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了抑制肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN‑I至ARG1诱导通路在制备IFN‑I抗实体肿瘤药物组合物中的用途。ARG1蛋白(Arginase 1，精氨酸酶‑1)催化精氨酸分解代谢的关键步骤，其在肿瘤微环境中的表达具有促肿瘤的作用。而本发明专利技术相关研究揭示，在IFN‑I抗实体肿瘤疗法模型中，IFN‑I信号会在肿瘤相关单核/巨噬细胞中意外地强烈诱导ARG1表达。因此，IFN‑I至ARG1诱导通路将会影响IFN‑I抗实体肿瘤疗法的效果。本发明专利技术通过抑制IFN‑I至ARG1诱导通路，可以消除此负面效果，大大提升IFN‑I的抗实体肿瘤疗效，应用在制备IFN‑I抗实体肿瘤药物组合物中与IFN‑I一起具有抗肿瘤协同作用。

Application of Inhibiting IFN-I to ARG1 Induction Pathway in the Preparation of Antineoplastic Drug Compositions

The present invention provides the application of inhibiting IFN_I to ARG1 induction pathway in tumor-related monocytes/macrophages in the preparation of IFN_I anti-solid tumor drug compositions. ARG1 protein (Arginase 1, arginase 1) catalyzes the key steps of arginine catabolism, and its expression in tumor microenvironment plays a role in promoting cancer. Relevant studies of the present invention reveal that in the model of IFN_I anti-solid tumor therapy, IFN_I signal can accidentally strongly induce ARG1 expression in tumor-related monocytes/macrophages. Therefore, the induction pathway from IFN_I to ARG1 will affect the effectiveness of IFN_I in anti-solid tumour therapy. By inhibiting the induction pathway from IFN_I to ARG1, the present invention can eliminate this negative effect and greatly enhance the anti-solid tumor efficacy of IFN_I. It has anti-tumor synergistic effect with IFN_I in preparing the anti-solid tumor drug combination of IFN_I and IFN_I.

【技术实现步骤摘要】
抑制IFN-I至ARG1诱导通路在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
本专利技术属于肿瘤疾病治疗领域。具体地，涉及抑制肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路在制备IFN-I抗实体肿瘤药物组合物中的应用。
技术介绍
I型干扰素(IFN-I)是先天免疫系统受特定病原或危险相关分子模式诱导而由细胞生成的一个细胞因子家族(主要包括多个IFNα及IFNβ)，具有强大的抗病毒、抗增殖和免疫调节功能。IFN-I通过IFN-I受体来激活Jak1/Tyk2。在经典的IFN-I信号通路中，Jak1/Tyk2又主要通过激活称为ISGF3的STAT1/STAT2/IRF9转录因子复合物来诱导大量的干扰素刺激基因(ISGs)表达，从而介导IFN-I的生物学功能。人们长期以来都意识到IFN-I的抗肿瘤活性。这种活性由IFN对肿瘤的内在和外在调控所介导。重要的是，在防御实体肿瘤中，IFN-I对抗肿瘤的先天免疫系统及适应性免疫系统的增强起起非常重要的作用。重组IFN-I已被批准用于治疗几种源于实体肿瘤的癌症，如黑色素瘤皮肤癌、肾癌及卡波西肉瘤；并曾广泛应用于包括肺癌、荷尔蒙抗性前列腺癌、头颈癌、鼻咽癌等实体瘤的临床实验中。最近，也有人通过使用可显著诱导IFN-I产生的TLR激动剂(如TLR3激动剂poly(I:C)等)，在包括晚期胃癌、膀胱癌及恶性胶质瘤等癌症临床试验中得到了积极的效果。尽管IFN-I在多数情况下具有的抗肿瘤活性，也有数据显示，在某些情况下，治疗所伴随的IFN-I信号具有促进肿瘤发展的作用。另外，在应用IFN-I的癌症治疗中，较大的副作用也常常限制对其使用更高的抗肿瘤剂量。这种现象可能来自于肿瘤相关免疫细胞类型的复杂性，它们对IFN-I的细胞特异性响应可能未得到最佳的整合。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在实体肿瘤中大量存在。它们在促进血管生成、肿瘤生长和转移以及抑制适应性抗肿瘤免疫等方面发挥重要作用。它们在肿瘤中的比重通常与癌症患者的不良预后相关。巨噬细胞是一类可以针对不同环境刺激，而展现多种功能状态的细胞。早年的研究粗略地将巨噬细胞功能状态分为免疫激活的M1型、与免疫抑制的M2型。近年来的研究发现，肿瘤微环境对TAMs的表型和功能特征有很强的塑造作用；其表型也远比M1/M2的二相化模型复杂，在不同的肿瘤中、甚至在同一肿瘤中都有很大的差异。此外，除了巨噬细胞外，肿瘤还含有来源于循环系统的单核细胞，这些单核细胞不仅是TAMs的主要前体，而且本身也对肿瘤微环境信号产生有力的响应。这一细胞谱系中的显著异质性也为精准靶向这些细胞的促肿瘤功能带来挑战。需要重点指出的是，人们在实验中也发现各种肿瘤治疗手段会影响肿瘤相关的单核细胞/巨噬细胞，这种调控对决定治疗的效果发挥了复杂而显著的作用。因此，结合上面介绍的IFN-I抗实体瘤治疗仍有待优化的需求，本专利技术研究了IFN-I治疗如何影响肿瘤相关单核/巨噬细胞。ARG1蛋白(Arginase1，精氨酸酶-1)催化精氨酸分解代谢的关键步骤。ARG1在M2巨噬细胞中被强烈诱导。它被发现在肿瘤相关巨噬细胞及其他肿瘤微环境的髓系细胞中有较高的表达，可通过增进肿瘤生长及抑制抗肿瘤免疫系统等行使促肿瘤的作用。在一个利用TLR3激活剂poly(I:C)诱导IFN-I及实体肿瘤治疗的模型中我们首次发现，poly(I:C)诱导的IFN-I作用于肿瘤中正在分化的单核细胞，通过一条非经典的信号通路，致使ARG1的强烈上调，从而减弱了IFN-I的抗肿瘤作用。这揭示了基于IFN-I的治疗方案中可能产生的一种反作用机制。目前没有报道任何靶向到该信号通路的肿瘤治疗方法，本专利技术由此提出通过抑制肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路，来消除这种反作用机制，从而提升IFN-I的抗实体肿瘤疗效。
技术实现思路
本专利技术提供了一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包含肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂，IFN-I重组蛋白或能够促进IFN-I表达的物质，药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施例中，所述能够促进IFN-I表达的物质为TLR3激动剂。在一个实施例中，所述IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂为ARG1蛋白活性抑制剂。在一个实施例中，所述ARG1蛋白抑制剂为nor-NOHA。在一个实施例中，所述IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂为M-CSF或CSF1R信号阻断剂。在一个实施例中，所述M-CSF或CSF1R信号阻断剂为GW2580。在一个实施例中，所述IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂为STAT3抑制剂。在一个实施例中，所述STAT3抑制剂为Stattic。所述抗肿瘤药物组合物适用的肿瘤包括肺癌、黑色素瘤皮肤癌、肾癌、荷尔蒙抗性前列腺癌、胃癌、膀胱癌、恶性胶质瘤、头颈癌或鼻咽癌。本专利技术还提供了抑制肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路在制备IFN-I抗实体肿瘤药物组合物中的应用。在一个实施例中，所述药物组合物可包含IFN-I重组蛋白或能够促进IFN-I表达的物质，IFN-I至ARG1诱导通路抑制、阻断试剂，药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。进一步地，所述能够促进IFN-I表达的物质可为TLR3激动剂poly(I:C)。在上述实施例中，抑制、阻断IFN-I至ARG1诱导通路的物质可选自：ARG1蛋白(精氨酸酶)抑制剂，M-CSF/CSF1R信号阻断剂(包括CSF1R受体活性小分子抑制剂、抗M-CSF的中和性抗体、抗CSF1R的阻断性抗体)，及STAT3抑制剂。进一步地，所述ARG1蛋白抑制剂可为nor-NOHA；所述M-CSF或CSF1R信号阻断剂可为GW2580；所述STAT3抑制剂可为Stattic。所述应用适用的肿瘤包括肺癌、黑色素瘤皮肤癌、肾癌、荷尔蒙抗性前列腺癌、胃癌、膀胱癌、恶性胶质瘤、头颈癌、或鼻咽癌等。本专利技术一方面通过体外及小鼠体内实验揭示了poly(I:C)诱导的IFN-I作用于肿瘤浸润的单核细胞，导致了由这些细胞分化而来的肿瘤相关巨噬细胞中ARG1(精氨酸酶-1)基因/蛋白表达的强烈的诱导。另一方面，本专利技术证实了抑制肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路可明显提升IFN-I的抗肿瘤效应，应用在制备IFN-I抗实体肿瘤药物组合物中与IFN-I一起具有抗肿瘤协同作用。如图4所示。(A)中显示了IFN-I对实体肿瘤的两方面影响。图的右半边代表人们通常了解的IFN-I对抗肿瘤免疫的激活效应(以数字“1”表示)；而图的左半边代表我们的实验发现(由阴影部分着重显示)。在这部分效应中，IFN-I在分化的单核细胞中，通过激活STAT3信号通路，后者协同肿瘤微环境中常富集的M-CSF所诱导的信号，共同导致这些单核细胞的“分化重编”，使之随后成为ARG1高表达的肿瘤相关巨噬细胞。这些巨噬细胞中高表达的ARG1具有免疫抑制效应。因此，左边阴影部分的通路对IFN-I同时导致的免疫激活效应起反作用。我们用数字“2”表示抑制IFN-I至ARG1诱导通路的方案。(B)中体现使用上述“1”与“2”的组合，我们将可以显著提升IFN-I抗实体瘤的效果。附图说明图1为TLR3激动剂poly(I:C)诱导产本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包含肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN‑I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂，IFN‑I重组蛋白或能够促进IFN‑I表达的物质，药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包含肿瘤相关单核/巨噬细胞中IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂，IFN-I重组蛋白或能够促进IFN-I表达的物质，药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂为ARG1蛋白活性抑制剂。3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述能够促进IFN-I表达的物质为TLR3激动剂。4.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述ARG1蛋白抑制剂为nor-NOHA。5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述IFN-I至ARG1诱导通路的抑制剂和/或阻断剂为M-CSF或CSF1R信号阻断剂。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘江怀，童园园，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32