The invention relates to a method for synthesis of Alarelin based on Fmoc dipeptide, which mainly solves the technical problems of long synthesis cycle, large solvent consumption, low purity and yield of crude products in the existing synthesis methods. The synthetic step of the invention comprises the following steps: first synthesizing dipeptide Fmoc Leu Arg (Pbf) OH, Fmoc Tyr (tBu) D Ala OH, Fmoc Trp (Boc) Ser (tBu) Ser (tBu) OH three fragments; proline 2 chloro chlorotriphenyl methyl OOH OH H H OH H H H OH, OH H, OH, using prolprolproline resin as starting resin, starting resin, Fully protected polypeptide chain resin, then fully protected cutting, get full protection Polypeptide. Then, the C-terminal ethylamination of the fully protected polypeptide was carried out to obtain the fully protected fragment of Alarin, and then the side chain protection group was removed from the fully protected fragment of Alarin to obtain the crude peptide of Alarin.
【技术实现步骤摘要】
一种基于Fmoc二肽的合成阿拉瑞林的方法
本专利技术属于药肽合成的
，特别涉及基于Fmoc二肽的合成阿拉瑞林的方法。
技术介绍
阿拉瑞林结构式：英文名称：Alarelin；CAS号：79561-22-1；分子式：C56H78N16O12；分子量：1167.32序列：PGLU-HIS-TRP-SER-TYR-D-ALA-LEU-ARG-PRO-NHETACETATESALT。现有阿拉瑞林的合成方法,例如：中国专利201210204261.6公开了一种阿拉瑞林的一种固液结合的合成方法。该专利技术主要合成步骤：1）以脯氨酸-2氯-三苯甲基-氯树脂为起始树脂采用芴甲氧羰基固相合成法逐一偶联每一个保护氨基酸，合成得到侧链全保护的肽链树脂；2）对侧链全保护的肽链树脂进行切割，得到全保护的肽链片段pGluP-9；3）对全保护的肽链片段pGluP-9进行C端乙胺化，得到阿拉瑞林的全保护片段；4）对阿拉瑞林的全保护片段切割除去侧链保护基，得到阿拉瑞林粗品肽。该专利存在下述问题：合成周期比较长，溶剂用量比较大，粗品纯度和产率低，产品色谱见图1。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种基于Fmoc二肽的合成阿拉瑞林的方法，主要解决现有合成方法存在合成周期比较长，溶剂用量比较大，粗品纯度和产率低的技术问题。为实现上述目的，本专利技术采取以下技术方案：一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，包括以下步骤：1）先合成二肽Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-D-Ala-OH，Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OH三个片段；2）以H...
【技术保护点】
1.一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：包括以下步骤：1）先合成二肽Fmoc‑Leu‑Arg(Pbf)‑OH，Fmoc‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑OH，Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑OH三个片段；2）以H‑Pro‑2CL‑Trt 树脂 为起始树脂，采用固相合成方法逐一偶联三个二肽片段，然后在逐一偶联Fmoc‑His(Trt)‑OH和PyrGlu，合成得到侧链全保护的肽链树脂；3）对侧链全保护的肽链树脂进行切割，得到全保护的肽链片段PGlu‑His(Trt)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tbu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑OH；4) 对全保护片段进行C端乙胺化，得到阿拉瑞林的全保护片段； 5）对阿拉瑞林全保护片段进行切割去除侧链保护基团，得到阿拉瑞林粗品肽。
【技术特征摘要】
1.一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：包括以下步骤：1）先合成二肽Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Tyr(tBu)-D-Ala-OH，Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OH三个片段；2）以H-Pro-2CL-Trt树脂为起始树脂，采用固相合成方法逐一偶联三个二肽片段，然后在逐一偶联Fmoc-His(Trt)-OH和PyrGlu，合成得到侧链全保护的肽链树脂；3）对侧链全保护的肽链树脂进行切割，得到全保护的肽链片段PGlu-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tbu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-OH；4)对全保护片段进行C端乙胺化，得到阿拉瑞林的全保护片段；5）对阿拉瑞林全保护片段进行切割去除侧链保护基团，得到阿拉瑞林粗品肽。2.根据权利要求1所述的一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-OH合成包括以下步骤：第一步，反应容器中加入Fmoc-Tyr(tBu)-OH,加入H-Osu，用THF搅拌溶清，2-8℃滴加DCC的THF溶液，反应过夜，抽滤，即Fmoc-Tyr(tBu)-Osu滤液A；第二步，反应容器中加入水，Na2CO3搅拌溶清，加入H-D-Ala-OH,搅拌降温，滴加滤液A，控制温度在2-8℃之间，3h加完，反应过夜；抽滤，浓缩滤液，加入适量水，用乙醚萃取杂质，用乙酯萃取产品，水洗盐水洗干燥；抽滤，浓缩，加石油醚结晶，得Fmoc-Tyr(tBu)-D-Ala-OH。3.根据权利要求1所述的一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：Fmoc-Tyr(tBu)-D-Ala-OH合成包括以下步骤：第一步，反应容器中加入Fmoc-Tyr(tBu)-OH,加入H-Osu，用THF搅拌溶清，2-8℃滴加DCC的THF溶液，反应过夜，抽滤，即Fmoc-Tyr(tBu)-Osu滤液A；第二步，反应容器中加入水，Na2CO3搅拌溶清，加入H-D-Ala-OH,搅拌降温，滴加滤液A，控制温度在2-8℃之间，3h加完，反应过夜；抽滤，浓缩滤液，加入适量水，用乙醚萃取杂质，用乙酯萃取产品，水洗盐水洗干燥；抽滤，浓缩，加石油醚结晶，得Fmoc-Tyr(tBu)-D-Ala-OH。4.根据权利要求1所述的一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OH合成包括以下步骤：第一步，反应容器中加入Fmoc-Trp(Boc)-OH,加入H-Osu，用THF搅拌溶清，2-8℃滴加DCC的THF溶液，反应过夜，抽滤，即Fmoc-Trp(Boc)-Osu滤液备用A；第二步，加入水，Na2CO3搅拌溶清，加入H-Ser(tBu)-OH,搅拌降温，滴加滤液A，控制温度在2-8℃之间，3h加完，反应过夜；抽滤，浓缩滤液，加入适量水，用乙醚萃取杂质，用乙酯萃取产品，水洗盐水洗干燥；抽滤，浓缩，加石油醚结晶，得Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OH。5.根据权利要求1所述的一种基于Fmoc二肽的合成醋酸阿拉瑞林的方法，其特征是：步骤2）到步骤5）具体为：①取H-Pro-二氯树脂用二氯甲烷浸泡，使树脂充分膨胀，抽干，以DMF为溶剂，依次加入Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-OH，NMM，用HBTU/HOBT或TBTU/HOBT中的一种混合物为缩合剂，反应40分钟-2小时，茚三酮法检测反应中点，抽干，用DMF洗涤5-6次，抽干，获得Fmoc-Leu-Arg(Pbf)-Pro-2cl-trt树脂；H-Pro-2cl-trt树脂取代度为：0.3-0.8mmol/g，Fmoc-Leu-Arg(Pbf...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，解燕娟，杨明，彭瑞涛，
申请(专利权)人：吉尔生化上海有限公司，上海吉尔多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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