一种合成地加瑞克的方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种合成地加瑞克的方法。本发明专利技术所述方法整体将地加瑞克的合成从第5位和第6位氨基酸处分为两个部分进行合成，并针对其中的部分保护氨基酸采用适宜的保护基，最后配合使用特定的酸解剂完成整个合成过程。本发明专利技术选择合适的合成方案，选择相适应的保护基和酸解剂，在优化了整个合成工艺，显著地提高了地加瑞克的纯度，具有较高的总收率，并且避免毒性乙内酰脲降解产物的产生。

【技术实现步骤摘要】
一种合成地加瑞克的方法
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及一种合成地加瑞克的方法。
技术介绍
地加瑞克是丹麦辉凌制药有限公司研发的促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以激素治疗前列腺癌来降低睾酮浓度的初期却造成睾酮浓度激增，此初始刺激该激素受体可暂时性促进肿瘤生长而不是抑制它，而地加瑞克则不会。美国FDA于2008年12月批准地加瑞克上市，主要针对晚期前列腺癌患者，通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的病程发展。Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少可与亮丙瑞林储库型控释注射剂(LupronDepot)相媲美，而且降低睾酮浓度在统计学上显著快。在治疗的第3日，本品组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组效果为0％。第14日，本品组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组为18％。在临床研究中，前列腺特异抗原(PSA)浓度可作为监测的第2个疗效判断终点。使用地加瑞克2周后降低PSA64％，1月后85％，3月后95％，在治疗的整个1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成地加瑞克的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、保护的D‑丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1；步骤2、按照地加瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将保护的Pro、保护的Lys(ipr)、保护的Leu和Boc‑D‑Aph(Fmoc)进行逐一延伸偶联，然后去除D‑Aph(Fmoc)中的侧链Fmoc保护基生成D‑Aph(NH2)，获得肽树脂2，所述保护的Lys(ipr)为保护的Lys(ipr,Z)；步骤3、将肽树脂2中D‑Aph(NH2)中的侧链氨基在有机碱的催化下与叔丁基异氰酸酯反应生成D‑A...

【技术特征摘要】
1.一种合成地加瑞克的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、保护的D-丙氨酸在缩合试剂和活化试剂作用下和氨基偶联有保护基的氨基树脂进行酯化反应，得到肽树脂1；步骤2、按照地加瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂1出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，将保护的Pro、保护的Lys(ipr)、保护的Leu和Boc-D-Aph(Fmoc)进行逐一延伸偶联，然后去除D-Aph(Fmoc)中的侧链Fmoc保护基生成D-Aph(NH2)，获得肽树脂2，所述保护的Lys(ipr)为保护的Lys(ipr,Z)；步骤3、将肽树脂2中D-Aph(NH2)中的侧链氨基在有机碱的催化下与叔丁基异氰酸酯反应生成D-Aph(tBu-Cbm)，获得肽树脂3；步骤4、按照地加瑞克氨基酸序列C端到N端的顺序，从肽树脂3出发，在缩合试剂和活化试剂作用下，依次延伸偶联保护的Aph(Boc)、保护的Ser(Bzl)、保护的D-Pal、保护的D-Cpa、保护的D-Nal以及Ac2O，得到肽树脂4；步骤5、脱除肽树脂4中保护的Aph(Boc)中的侧链Boc保护基，在缩合试剂和活化试剂作用下接入L-4,5-二氢乳清酸，获得地加瑞克树脂；步骤6、地加瑞克树脂经酸解剂酸解后获得地加瑞克粗品，所述酸解剂为溴化氢的三氟醋酸溶液；步骤7、地加瑞克粗品纯化后获得地加瑞克纯品。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述保护的D-丙氨酸为Fomc-D-Ala或Boc-D-Ala。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2所述保护的...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭德文，曾德志，童光彬，文永均，
申请(专利权)人：成都圣诺生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51