香豆素衍生物、其制备方法及其作为药物的用途技术

本发明专利技术提供式(I)表示的化合物及其药学上可接受盐、酯，其中各个符号如说明书中所定义。所述化合物或其药学上可接受的盐、酯具有GPR40受体功能调节作用，引起胰岛素释放增加。并且作为胰岛素促分泌素制备预防或治疗糖尿病、代谢综合征、及其相关疾病的药物是有用的。

Coumarin derivatives, their preparation methods and their applications as medicines

Compounds represented by formula (I) of the invention and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, in which symbols are defined as specified in the specification. The compounds or pharmaceutically acceptable salts and esters of the compounds have GPR40 receptor function regulation and increase insulin release. It is also useful to prepare drugs for the prevention or treatment of diabetes mellitus, metabolic syndrome and related diseases as insulin secretagogue.

【技术实现步骤摘要】
香豆素衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
本专利技术涉及一种新的香豆素衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物或药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂在制备预防或治疗糖尿病、代谢性综合征、及其相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
糖尿病是一种能量代谢疾病，主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖型糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的游离脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的游离脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活GPR40，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他适应症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。目前公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525等。本专利技术涉及结构新颖的香豆素衍生物，其在体内表现出较好降血糖活性，因此所述通式(I)化合物及其可药用的盐、酯潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病。
技术实现思路
权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X不存在或为C、O、S、NH或N(C1-C4烷基)；Y为O、CH2、S、NH或N(C1-C4烷基)；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R2～R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)2等；R5～R7相同或不同并各自为H、D、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-、取代或未取代的C3-C10碳环-CO-、取代或未取代的C1-C6烷基-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-取代或未取代C1-C6烷基、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、NH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)CONH-、(取代或未取代的C3-C10碳环)CONH-、-CONH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-CON(C1-C4烷基)2、取代或未取代的C3-C10碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)p的杂原子的3至10元杂环基等，但不限于举例范围；n为0、1、2、3、4、5或6；m为0、1、2、3、4、5或6；p在出现时为0、1或2。根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐、酯，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X不存在或为C、O、S、NH或N(C1-C4烷基)；Y为O、NH；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R2～R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R5～R7相同或不同并各自为H、D、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-、取代或未取代的C3-C10碳环-CO-、取代或未取代的C1-C6烷基-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-取代或未取代C1-C6烷基、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、NH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)CONH-、(取代或未取代的C3-C10碳环)CONH-、-CONH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-CON(C1-C4烷基)2、取代或未取代的C3-C10碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)p的杂原子的3至10元杂环基等，但不限于举例范围；n为0、1、2、3、4、5或6；m为0、1、2、3、4、5或6；p在出现时为0、1或2。根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐、酯，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X为O、S、NH；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、酯：

【技术特征摘要】
1.权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X不存在或为C、O、S、NH或N(C1-C4烷基)；Y为O、CH2、S、NH或N(C1-C4烷基)；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R2～R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)2等；R5～R7相同或不同并各自为H、D、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-、取代或未取代的C3-C10碳环-CO-、取代或未取代的C1-C6烷基-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-取代或未取代C1-C6烷基、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、NH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)CONH-、(取代或未取代的C3-C10碳环)CONH-、-CONH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-CON(C1-C4烷基)2、取代或未取代的C3-C10碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)p的杂原子的3至10元杂环基等，但不限于举例范围；n为0、1、2、3、4、5或6；m为0、1、2、3、4、5或6；p在出现时为0、1或2。2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐、酯，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X不存在或为C、O、S、NH或N(C1-C4烷基)；Y为O、NH；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R2～R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R5～R7相同或不同并各自为H、D、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-、取代或未取代的C3-C10碳环-CO-、取代或未取代的C1-C6烷基-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-COO-、取代或未取代的C3-C10碳环-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-、取代或未取代C1-C6烷基-S(O)p-取代或未取代C1-C6烷基、NO2、NH2、NH(C1-C4烷基)、NH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、(C1-C4烷基)CONH-、(取代或未取代的C3-C10碳环)CONH-、-CONH(取代或未取代的C3-C10碳环)、-CON(C1-C4烷基)2、取代或未取代的C3-C10碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)p的杂原子的3至10元杂环基等，但不限于举例范围；n为0、1、2、3、4、5或6；m为0、1、2、3、4、5或6；p在出现时为0、1或2。3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐、酯，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐、酯：其中：X为O、S、NH；A环为取代或未取代的C3-C10碳环、取代或未取代的杂环；R1自为H、D、F、Cl、Br、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-等；R2～R4相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-；R5～R7相同或不同并各自为H、D、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OD、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基-O-、取代或未取代的C3-C10碳环-O-、取代或未取代的C1-C6烷基-CO-、取代或未取代的C3-C10碳环-CO-、取代或未取代的C1-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王学堃，张瑜，葛俊良，孟霞，宁兴海，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32