本发明专利技术涉及改性右旋糖酐缀合物，如胍‑右旋糖酐缀合物，包含PSMA结合三肽。本发明专利技术进一步公开了制备所述缀合物的方法以及其用途。本发明专利技术的缀合物可用于治疗或诊断与前列腺特异性膜抗原（PSMA）的表达相关的疾病或病症。
Modified dextran conjugate containing lysine-urea-glutamic acid pharmacophore
The present invention relates to modified dextran conjugates, such as guanidine-dextran conjugates, comprising PSMA-bound tripeptides. The invention further discloses a method for preparing the conjugate and its use. The conjugate of the invention can be used to treat or diagnose diseases or diseases related to the expression of prostate specific membrane antigen (PSMA).
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物
本专利技术涉及包含谷氨酸-脲-赖氨酸（glutamate-urea-lysine）药效团的改性右旋糖酐缀合物，如胍-右旋糖酐缀合物，以及制备所述缀合物的方法。本专利技术的缀合物可用于治疗或诊断与前列腺特异性膜抗原（PSMA）的表达相关的疾病或病症。专利技术背景羟基聚合物是一类包含多个羟基的糖聚合物，其可以被活化并随后方便地被有效化合物的不同部分取代。右旋糖酐是制药工业中最常用的羟基聚合物之一，具有确定的药物用途，例如用于预防低血容量性休克、预防栓塞和改善微循环。已经很好地记载了右旋糖酐及其无毒性质和高耐受性（ASSegal,1964In:Modernmedicalmonographs,编辑Wright,IS,Green&Stratton,NY,London,第5-17页）。因此，其常常用作药学可应用的羟基聚合物的一个实例。胍化合物具有许多有趣且重要的生物医学效应，并因此具有许多用途。它们例如用作自由基清除剂、预防一氧化氮形成的一氧化氮合酶（NOS）抑制剂。它们已知对细胞具有某些抗增殖作用。该胍类还用作“抗老化”药物，其中通过保护免受低密度脂蛋白氧化、通过预防粥样硬化病变形成、通过经由抑制高级糖基化终产物（AGE）的形成来延迟糖尿病的组织破坏作用（例如心血管损伤）实现该效果。氨基胍目前在美国作为非处方药物提供，并且已经在临床研究中对其在各种疾病的治疗中的作用进行了研究。据信可以通过快速分裂肿瘤细胞的提高的代谢需求来实现靶向或肿瘤细胞选择性，所述快速分裂肿瘤细胞需要氨基-5-胍基戊酸和结构上相关的胍化合物，以及用于多胺形成的其它成分（DScottLind,AmSocNutrSci,2004,JNutr,134:2837-2841；EWayne,TurkJMedSci,2003,33,195-205）。所述胍化合物的细胞摄取主要经由Na+非依赖性碱性氨基酸运输系统y+来介导（Cendan等人,AnnSurgOncol,1995,2:257-265）。在欧洲专利EP2131867B1中，本申请的专利技术人证实，尽管分开使用的胍化合物和右旋糖酐几乎对肿瘤细胞不具有毒性作用，胍-右旋糖酐缀合物显示出类似于或在某些剂量下甚至高于常规抗肿瘤药物（如Adriamycin®）的抗肿瘤活性。本申请的另一专利技术人的欧洲专利EP1137441B1公开了包含右旋糖酐的化合物用于制备通过选择性靶向治疗带电荷的肿瘤的药物的用途，该化合物的电荷通过带电荷的赖氨酸基团的共价结合（赖氨酸-右旋糖酐）来修饰。本申请的专利技术人的另一项欧洲专利EP2274018B1涉及改性羟基聚合物缀合物，优选右旋糖酐-胍-双膦酸酯缀合物，其不仅用于治疗骨肿瘤（即骨转移，特别是涉及激素难治性前列腺癌HRPC和乳腺癌的骨转移），还用于治疗骨质疏松症。前列腺特异性膜抗原（PSMA），也称为谷氨酸羧肽酶II和N-乙酰化的α-连接的酸性二肽酶1，是一种属于由基因FOLH1（叶酸水解酶1）编码的M28肽酶家族的二聚体型II跨膜糖蛋白。该蛋白在不同的替代底物上充当谷氨酸羧肽酶，包括营养叶酸和神经肽N-乙酰基-l-天冬氨酰基-l-谷氨酸，并在许多组织中（如在前列腺中，在较小的程度上在小肠、中枢和外周神经系统与肾脏中）表达。PSMA存在于多种恶性肿瘤的新血管系统上，所述恶性肿瘤包括：前列腺癌、肾癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤和软组织肉瘤。PSMA已经显示为免疫学方法（如疫苗或单克隆抗体的定向治疗）的重要靶标。不同于作为分泌蛋白的其它前列腺限制性分子（PSA，前列腺酸性磷酸酶），PSMA是不分泌的整合细胞表面膜蛋白，这使其成为抗体治疗的理想靶标。选择性结合到特定肿瘤细胞表面蛋白上的放射性分子为非侵入条件下成像和治疗肿瘤提供了富有吸引力的途径。特别地，放射性标记的PSMA蛋白配体（其通常在许多癌细胞上过度表达）为癌细胞的非侵入性成像和选择性靶向提供了富有吸引力的途径。PROSTASCINT®（卡罗单抗喷地肽）是一种In标记的抗PSMA鼠源性单克隆抗体，其经FDA批准用于新诊断和复发的前列腺癌患者的成像和分期。卡罗单抗结合到PSMA的细胞内表位上，由此需要内化或暴露PSMA的内部结构域，因此优先结合凋亡细胞或坏死细胞。结合到PSMA的胞外结构域上的单克隆抗体也已经被放射性标记并显示在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中积累。但是，使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测受限于实体瘤中单克隆抗体的低渗透性。虽然单克隆抗体有望用于肿瘤检测和治疗，由于它们在实体瘤中的低渗透性，在淋巴瘤之外的临床成功有限。在实体瘤中渗透性较高的低分子量模拟物将在获得高的每克百分比和高的特异性结合百分比方面具有明显的优势。EP2097111B1公开了缀合到放射性成像部分上的谷氨酸-脲-赖氨酸PSMA结合部分，这使得能够快速显现前列腺癌和特异性靶向以允许放疗。PSMA由此被认为是开发放射性药物以便成像和治疗转移性前列腺癌以及表达PSMA的其它癌症的富有吸引力的分子靶标。专利技术概述本专利技术涉及包含赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物。本专利技术还涉及肿瘤杀伤组合物，其包含具有赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物和至少一种药学上可接受的佐剂。本专利技术进一步包括药物制剂，其包含含有赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂。还公开了治疗受试者的癌症的方法，其中所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的包含含有赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物和至少一种药学上可接受的佐剂的肿瘤杀伤组合物或包含具有赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的赋形剂的药物制剂。此外，本专利技术涉及制备含有赖氨酸-脲-谷氨酸药效团的改性右旋糖酐缀合物的方法，其中具有至少一个游离氨基的胍化合物与活化的右旋糖酐和谷氨酰胺-脲-赖氨酸混合。附图概述图1显示了用本专利技术的化学方法获得的主要分子结构。该结构Lig_PSMA-DX是谷氨酸-脲-赖氨酸-dx缀合物，其中dx符号为胍-右旋糖酐。图2a）显示了结合到PSMA阳性22Rv1肿瘤细胞上的Lig_PSMA-DX_FITC缀合物，b）证实了Lig_PSMA-DX-FITC缀合物不能结合到不表达PSMA的DU145细胞上。图3a）显示了在表达PSMA的22Rv1细胞中的Lig_PSMA-DX_FITC缀合物结合，b）证实了当在具有PSMA表达的22Rv1细胞中存在过量Lig_PSMA（即游离的glu-脲-lys）时Lig_PSMA-DX-FITC缀合物结合的抑制。图4a）显示了缀合到右旋糖酐-Lys-脲-Glut上的钆标记的2-(4-氨基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸（Gd-DOTA）的分子结构。如所示那样，取代度可以根据应用/目的对两种配体进行调节，并且b）显示了为了测定缀合度对Gd-DOTA制备的在A280处的分光光度标准曲线。专利技术详述早先已经显示，一些含有连接到放射性核素-配体缀合物上的谷氨酸-脲-谷氨酸（GUG）或谷氨酸-脲-赖氨酸（GUL）识别元素的化合物表现出对PS本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述缀合物包含赖氨酸‑脲‑谷氨酸药效团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.22 FI 201655151.改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述缀合物包含赖氨酸-脲-谷氨酸药效团。2.如权利要求1所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于右旋糖酐部分被具有至少一个游离氨基的化合物取代。3.如权利要求2所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于右旋糖酐部分被胍化合物取代。4.如权利要求2所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于右旋糖酐部分被钆标记的金属螯合物取代。5.如权利要求1至4任一项所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述缀合物进一步包含与右旋糖酐部分中的其它配体的取代。6.如权利要求5所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述其它配体选自治疗化合物、细胞抑制药和可以螯合γ、β或α发射的放射性核素的放射性金属螯合剂。7.如权利要求6所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述放射性核素是γ发射(锝-99m)Tc(CO)3螯合配合物、β发射(铼-186/188)Re(CO)3螯合配合物或α发射放射性核素螯合配合物。8.如权利要求1至7任一项所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在于所述缀合物是前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合缀合物。9.如权利要求1至8任一项所述的改性右旋糖酐缀合物，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：AR霍姆伯格，S尼尔森，
申请(专利权)人：德克斯特克医疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE
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