用于批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的优化技术方案

本发明专利技术提供了一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的方法和设备，以及提供了该设备的设计优化方法。该方法使用多个微芯片，每个微芯片至少具有第一通路、第二通路和出口，其中所述第一通路和所述第二通路在作为出口的一端的交叉点处合并，并且该方法包括制备包含可降解的聚合物的聚合物相溶液和包含表面活性剂的水相溶液，其中使所述聚合物相溶液流过所述第一通路，使所述水相溶液流过所述第二通路，收集流出所述出口的混合溶液，以及通过滤出所述水相溶液收集所述微球。

Equipment design and process optimization for mass production of monodisperse biodegradable polymer-based microspheres and biodegradable polymer-based drug delivery systems

The invention provides a method and equipment for large-scale production of monodisperse microspheres and biodegradable polymer-based drug delivery systems, and provides a design optimization method for the equipment. The method uses a plurality of microchips, each of which has at least a first path, a second path and an outlet, wherein the first path and the second path are merged at the intersection at one end of the outlet, and the method includes the preparation of a polymer phase solution containing a degradable polymer and an aqueous solution containing a surfactant, in which the polymer phase solution flows through. The first path enables the aqueous solution to flow through the second path, collects the mixed solution flowing out of the outlet, and collects the microspheres by filtering the aqueous solution.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的优化
本专利技术一般涉及用于批量生产其中包含可生物降解聚合物的单分散微球的设备和方法。
技术介绍
制药和生物医学公司响应于向市场推出新产品的持续压力，每年花费数十亿美元用于开发更复杂和更精致(sophisticated)的疗法。然而，人们普遍知悉许多疗法从未进入市场。如果不利的药代动力学或不良的递送阻止其到达其作用部位，即使是最有希望的化合物也可能无法通过临床试验。控制药物制剂的颗粒特征是药物制备中越来越重要的考虑因素，因为它可以通过改善可用性和减少剂量来提高化合物的成功概率。对于活跃于生物学研究的公司，对颗粒特性的精确控制使得能够利用先进的药物递送系统开发新颖的和精致的疗法，并且目前正在积极研究、开发和利用这种先进的药物递送系统之一，被称为聚合物药物递送系统(DDS)，通过使用可生物降解的、生物相容的和无毒的聚合物例如聚乳酸(PLA)/聚乙醇酸(PGA)，该系统能够提供治疗剂在长时间内以恒定剂量、循环剂量的控制释放，以及亲水和疏水治疗剂的可调节释放(见图1)。利用聚合物药物递送系统的最熟知且最具代表性的医疗产品之一是来自Aqutis/Sinclair的EllanseTMM，一种用于组织再生目的的医疗产品。该产品，即EllanseTMM，包括单分散的生物相容的且可生物降解的聚合物微球，PLA是其活性成分，并且由于聚合物，即PLA，在2年期间生物降解的结果，如果产品中的聚合物微球大小相同，即单分散，则产品的组织产生(或恢复或增强)效果最终持续相同的时间。用于批量生产聚合物DDS的最广泛使用的方法包括相分离，喷雾干燥和溶剂萃取-蒸发，例如在批量生产EllanseTMM的情况下。然而，使用这些方法几乎不可能控制聚合物微球的尺寸，导致宽的粒度分布，即多分散。由于产品的最佳所需结果能够通过窄的微球尺寸分布或单分散获得，因此，非所需的尺寸的那些微球应该通过分离过程例如过滤除去，而这种分离过程，最后，除了增加处理时间，还会对其最终产量产生不利影响。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于大规模生产基于微流体的聚合物基药物递送系统的设备和方法。本专利技术的另一个目的是提供用于优化用于批量生产单分散的可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备设计和过程的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于批量生产其中包含可生物降解聚合物的微球的设备和方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法。本专利技术的又一个目的是提供一种用于高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法，其中所述微球的直径范围为25μm至200μm。本专利技术的另一个目的是提供一种高产量批量生产单分散可生物降解聚合物基微球和可生物降解聚合物基医疗产品的设备和方法，能够提供其中包括的治疗药物/药剂的控制释放，其中的所述微球的直径范围为25μm至200μm。本专利技术的另一个目的是提供一种用于批量生产其中包括用于医用填料的可生物降解聚合物的微球的设备和方法，能够提供所述可生物降解聚合物的控制生物降解。本专利技术的另一个目的是提供一种用于批量生产可生物降解聚合物基微球的设备和方法，该微球中包括可生物降解聚合物和用于心丝虫(heartworm)预防剂的心丝虫预防药物/药剂，能够提供所述心丝虫预防药物/药剂的控制释放。本专利技术的另一个目的是提供一种用于批量生产微球的设备和方法，该微球中包括可生物降解聚合物和用于脱发预防剂的脱发预防药物/药剂，能够提供所述脱发预防药物/药剂的控制释放。问题的解决方案根据本专利技术的一个方面，公开了一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的设计优化和使用该设备的过程优化的方法，其中该设备包括用于初始产生具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括至少两个具有固定尺寸的微通道和至少两种溶液；一种溶液称为第一溶液，另一种溶液称为第二溶液，所述第一溶液和所述第二溶液相对于彼此不混溶；两种溶液中的一种包含以预定量(分别称为可生物降解的聚合物浓度)溶解在其中的至少一种可生物降解的聚合物，并且另一种溶液包含以预定量(分别称为表面活性剂浓度)溶解在其中的至少一种表面活性剂；每种所述溶液以恒定流量(flowrate)(分别称为可生物降解的聚合物溶液流量和表面活性剂溶液流量)在各个微通道中流动；在微通道中流动的所述可生物降解的聚合物溶液和所述表面活性剂溶液以角度(分别称为合并角)在合并点处彼此合并以形成流出微通道，导致在合并点处形成具有所需直径和形状的单分散微球，所述单分散微球包含可生物降解聚合物；所述单分散微球通过所述流出微通道与可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液一起流出设备；具有所需直径和形状的单分散微球的形成是由溶液彼此不混溶的相互作用、所述表面活性剂的存在及其在表面活性剂溶液中的浓度、所述可生物降解聚合物在可生物降解聚合物溶液中的浓度、所述合并角、溶液与微通道壁之间的润湿性、可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量以及微通道的尺寸导致的，该方法包括优化上述因素，该方法还包括：(1)确定待使用的所述可生物降解聚合物和待溶解可生物降解聚合物的第一溶剂，以得到可生物降解聚合物溶液，并确定待使用的表面活性剂和待溶解表面活性剂的第二溶剂，以得到表面活性剂溶液，以致溶液彼此不混溶；(2)固定(fixing)一种材料，微通道待形成于所述材料上，从而固定润湿性；(3)固定待形成的微球的直径；(4)通过改变通道的尺寸同时保持可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以通过确定通道尺寸和待形成的微球的直径之间的关系来固定待形成于材料上的微通道的尺寸；(5)在待掺入多通道微球形成单元的材料上形成微通道，使得在各个微通道中流动的每种可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液从多通道微球形成单元的入口到其出口流动相同的距离，如此使得通过多通道微球形成单元中的各个微通道内的可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量保持恒定；(6)通过改变表面活性剂浓度的流量同时保持通道的尺寸、可生物降解的溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度、合并角恒定而形成所述微球，以确定表面活性剂溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(7)通过改变可生物降解聚合物的浓度的流量同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(8)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定表面活性剂的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；(9)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物的浓度与待形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的设计优化和使用该设备的过程优化的方法，其中该设备包括用于初始产生具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括至少两个具有固定尺寸的微通道和至少两种溶液；一种溶液称为第一溶液，另一种溶液称为第二溶液，所述第一溶液和所述第二溶液相对于彼此不混溶；两种溶液中的一种包含至少一种以分别称为可生物降解聚合物浓度的预定量溶解在其中的可生物降解聚合物，并且另一种溶液包含至少一种以分别称为表面活性剂浓度的预定量溶解在其中的表面活性剂；每种所述溶液以分别称为可生物降解聚合物溶液流量和表面活性剂溶液流量的恒定流量在各个微通道中流动；在微通道中流动的所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液以分别称为合并角的角度在合并点处彼此合并以形成流出微通道，导致在合并点处形成具有所需直径和形状的单分散微球，所述单分散微球包含可生物降解聚合物；所述单分散微球通过所述流出微通道与可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液一起流出设备；具有所需直径和形状的单分散微球的形成是由溶液彼此不混溶的相互作用、所述表面活性剂的存在及其在表面活性剂溶液中的浓度、所述可生物降解聚合物在可生物降解聚合物溶液中的浓度、所述合并角、溶液与微通道壁之间的润湿性、可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量以及微通道的尺寸导致的，该方法包括优化上述因素，该方法还包括：(1)确定待使用的可生物降解聚合物和待溶解可生物降解聚合物的第一溶剂，以得到可生物降解聚合物溶液，并确定待使用的表面活性剂和待溶解表面活性剂的第二溶剂，以得到表面活性剂溶液，以致溶液彼此不混溶；(2)固定一种材料，微通道待形成于所述材料上，从而固定润湿性；(3)固定待形成的微球的直径；(4)通过改变通道的尺寸同时保持可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以通过确定通道尺寸和待形成的微球的直径之间的关系来固定待形成于材料上的微通道的尺寸；(5)在待掺入多通道微球形成单元的材料上形成微通道，使得在各个微通道中流动的每种可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液从多通道微球形成单元的入口到其出口流动相同的距离，如此使得通过多通道微球形成单元中的各个微通道内的可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量保持恒定；(6)通过改变表面活性剂浓度的流量同时保持通道的尺寸、可生物降解的溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度、合并角恒定而形成所述微球，以确定表面活性剂溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(7)通过改变可生物降解聚合物的浓度的流量同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(8)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定表面活性剂的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；(9)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；(10)通过改变合并角同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和表面活性剂的浓度而形成所述微球，以确定合并角与待形成的微球的直径之间的关系；以及(11)确定所述设备的最佳设计，所述设备包括用于大规模生产单分散微球和具有所需直径和形状的可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包含确定所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液流动的最佳合并角和最佳微通道尺寸；以及与所述设备一起使用的最佳过程，所述最佳过程包括：可生物降解聚合物溶液的最佳流量和所确定的可生物降解聚合物和表面活性剂在各自溶液中的最佳浓度。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.14 US 62/421,501;2017.10.20 US 15/788,9301.一种用于大规模生产单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的设备的设计优化和使用该设备的过程优化的方法，其中该设备包括用于初始产生具有所需直径和形状的单分散微球和可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包括至少两个具有固定尺寸的微通道和至少两种溶液；一种溶液称为第一溶液，另一种溶液称为第二溶液，所述第一溶液和所述第二溶液相对于彼此不混溶；两种溶液中的一种包含至少一种以分别称为可生物降解聚合物浓度的预定量溶解在其中的可生物降解聚合物，并且另一种溶液包含至少一种以分别称为表面活性剂浓度的预定量溶解在其中的表面活性剂；每种所述溶液以分别称为可生物降解聚合物溶液流量和表面活性剂溶液流量的恒定流量在各个微通道中流动；在微通道中流动的所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液以分别称为合并角的角度在合并点处彼此合并以形成流出微通道，导致在合并点处形成具有所需直径和形状的单分散微球，所述单分散微球包含可生物降解聚合物；所述单分散微球通过所述流出微通道与可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液一起流出设备；具有所需直径和形状的单分散微球的形成是由溶液彼此不混溶的相互作用、所述表面活性剂的存在及其在表面活性剂溶液中的浓度、所述可生物降解聚合物在可生物降解聚合物溶液中的浓度、所述合并角、溶液与微通道壁之间的润湿性、可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量以及微通道的尺寸导致的，该方法包括优化上述因素，该方法还包括：(1)确定待使用的可生物降解聚合物和待溶解可生物降解聚合物的第一溶剂，以得到可生物降解聚合物溶液，并确定待使用的表面活性剂和待溶解表面活性剂的第二溶剂，以得到表面活性剂溶液，以致溶液彼此不混溶；(2)固定一种材料，微通道待形成于所述材料上，从而固定润湿性；(3)固定待形成的微球的直径；(4)通过改变通道的尺寸同时保持可生物降解聚合物溶液的流量、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以通过确定通道尺寸和待形成的微球的直径之间的关系来固定待形成于材料上的微通道的尺寸；(5)在待掺入多通道微球形成单元的材料上形成微通道，使得在各个微通道中流动的每种可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液从多通道微球形成单元的入口到其出口流动相同的距离，如此使得通过多通道微球形成单元中的各个微通道内的可生物降解聚合物溶液和表面活性剂溶液的流量保持恒定；(6)通过改变表面活性剂浓度的流量同时保持通道的尺寸、可生物降解的溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度、合并角恒定而形成所述微球，以确定表面活性剂溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(7)通过改变可生物降解聚合物的浓度的流量同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度、表面活性剂的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物溶液的流量与待形成的微球的直径之间的关系；(8)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道的尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定表面活性剂的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；(9)通过改变表面活性剂的浓度同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和合并角恒定而形成微球，以确定可生物降解聚合物的浓度与待形成的微球的直径之间的关系；(10)通过改变合并角同时保持通道尺寸、表面活性剂溶液的流量、可生物降解聚合物溶液的流量、可生物降解聚合物的浓度和表面活性剂的浓度而形成所述微球，以确定合并角与待形成的微球的直径之间的关系；以及(11)确定所述设备的最佳设计，所述设备包括用于大规模生产单分散微球和具有所需直径和形状的可生物降解聚合物基药物递送系统的多通道微球形成单元，所述多通道微球形成单元包含确定所述可生物降解聚合物溶液和所述表面活性剂溶液流动的最佳合并角和最佳微通道尺寸；以及与所述设备一起使用的最佳过程，所述最佳过程包括：可生物降解聚合物溶液的最佳流量和所确定的可生物降解聚合物和表面活性剂在各自溶液中的最佳浓度。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述材料选自由晶片形式的硅、玻璃、钢、或晶片形式的疏水聚合物例如PDMS组成的组。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道的尺寸与待形成的微球的直径成正比，其中，所述微球的尺寸与所形成的微球的直径之间存在线性关系或接近线性关系。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道的横截面积在所形成的微球的横截面积的30％以内。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道的横截面是正方形，宽度与深度相同，并且其中所述微通道的宽度和深度在所形成的微球的直径的30％以内。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述微通道...

【专利技术属性】
技术研发人员：金株希，
申请(专利权)人：创技公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR