与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物技术

一些实施方案包括调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物，以及调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用或鉴定方法。一些实施方案包括化合物治疗某些病症如造血性或神经性病症的用途。

Methods and compositions related to granulocyte colony-stimulating factor receptors

Some implementations include combinations that regulate the activity of granulocyte colony-stimulating factor receptors (GCFR), and the application or identification of compounds that regulate the activity of granulocyte colony-stimulating factor receptors (GCFR). Some implementations include the use of compounds for the treatment of certain diseases, such as hematopoietic or neurological disorders.

【技术实现步骤摘要】
与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物本申请是基于中国专利申请第201280064120.7号的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2011年11月18日递交的美国临时申请第61/561510号和2011年11月14日递交的美国临时申请第61/559660号的权益，每个申请的标题为“与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物(METHODSANDCOMPOSITIONSASSOCIATEDWITHTHEGRANULOCYTECOLONY-STIMULATINGFACTORRECEPTOR)”，其内容在此通过引用以其整体并入本文。序列表的引用本申请与序列表一起以电子格式递交。序列表以标题为LIGAND200WO.TXT的文件提供，其于2012年10月29日创建,大小为约3Kb。电子格式序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。专利
公开了化学和医学领域的组合物和方法。一些公开的实施方案为调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物。一些公开的实施方案为调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用或鉴定方法。一些公开的实施方案包括使用化合物治疗某些与粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)相关的病症如造血性或神经性病症。专利技术背景粒细胞集落刺激因子(GCSF)是一种具多功能活性的造血生长因子。作为一种糖蛋白，GCSF在骨髓粒细胞前体的成熟、增殖、分化和功能活化过程以及骨髓成熟粒细胞中起着重要的调节功能。当出现骨髓功能障碍时，其能增加白细胞产生。重组DNA技术使得能够克隆负责GCSF的基因，以及开发能用于治疗多种人造血性疾病和病症如中性粒细胞减少症和造血干细胞移植的药品。人GCSF(hGCSF)蛋白具有19.6kDa的分子量，并通过与人GCSF受体(hGCSFR)结合发挥其生物学功能，所述受体为具有大的胞外区的单次跨膜蛋白，其由免疫球蛋白样(Ig样)结构域、细胞因子受体同源物(CRH)结构域和3个纤连蛋白III型结构域组成。GCSF与受体的胞外Ig样结构域和CRH结构域的结合引起受体发生hGCSF/hGCSFR为2:2化学计量的同源二聚化(TamadaT,etal.2006Homodimericcross-overstructureofthehumanGCSFreceptorsignalingcomplex.PNAS103:3135-3140)。二聚化引起细胞内Janus酪氨酸激酶信号转导物和转录(Jak-Stat)类型信号转导级联激活物的活化。造血因子受体从胞外区至胞内级联的信号转导传递被认为是通过TM结构域中受体二聚物的构象改变进行。已证明可在不存在天然配体EPO下，通过TM结构域的突变激活二聚化红细胞生成素(EPO)受体(一种调节红细胞产生的造血生长因子)(LuX,etal.2006Activeconformationoftheerythropoietinreceptor:Randomandcycteine-scanningmutagenesisoftheextracellularjuxtamembraneandtransmembranedomains.JBC281:7002-7011)。由于受体组成性激活，hGCSFR的TM结构域突变的患者患有慢性中性粒细胞增多症(PloI,etal.2009AnactivatingmutationintheCSF3Rgeneinducesahereditarychronicneutrophilia.JEM206:1701-1707)。天然配体的经生物工程改造的EPO和GCSF靶向结合位点的开发已获得成功，而基于蛋白的血小板生成素(TPO)药物的开发由于针对内源性TPO的抗体产生的药物相关的增加而失败。基于肽的TPO模拟分子——罗米司亭(romiplostim)，最近获得了FDA许可，尽管药物相关的抗体开发的风险需在较长时期的应用中加以监测。致力于发现靶向相同位点的小分子的探索取得的成果不多。伊屈泼帕(Eltrombopag)是FDA许可的造血生长因子领域的第一种用于治疗血小板减少的小分子药物。与罗米司亭(其与内源性TPO竞争TPO受体的相同结合位点)不同，伊屈泼帕最可能通过与TM结构域相互作用而激活TPO受体，并因此，其活性应加上内源性TPO的活性的。伊屈泼帕显示需要组氨酸-499的独特的物种特异性的TPO受体激活，并且部分激活其中TM结构域中半胱氨酸残基突变为组氨酸的小鼠GCSF受体(Erickson-MillerC,etal.2004SpeciesspecificityandreceptordomaininteractionofsmallmoleculeTPOreceptoragonists.ASH2004SanDiego,poster)。已报导了能激活TPO受体的几类化合物。例如，WO2004/033433、WO2007/062078、WO2006/047344、WO01/89457、WO2009/103218、US7,026,334、WO2005/014561、WO2005/007651、WO2006/033005、WO2007/004038、WO2007/036769和WO2007/054783。已鉴定了选择性激活小鼠GCSF受体的小分子。(TianS-S,etal.1998Asmall,nonpeptidylmimicsofgranulocyte-colony-stimulatingfactor.Science281:257-259)。据报导，该分子不与GCSF直接竞争，尽管其似乎结合小鼠GCSF受体的胞外区。(DoyleML,etal.2003SelectivebindingandoligomerizationofthemurineGCSFreceptorbyalowmolecularweight,nonpeptidylligand.JBC278:9426-9434)。已报导了一类小分子能激活小鼠和人GCSF受体，且未提出其作用位点(KusanoK,etal.2004ApotentialtherapeuticroleforsmallnonpeptidylcompoundsthatmimichumanGCSF.Blood103:836-842；TokizawaM,etal.2004Imidazolederivativesoftheirsalts.US6,737,434)。专利技术概述公开了调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物。公开了调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用方法及其鉴定方法。公开了其他实施方案，包括使用化合物治疗某些病症，如造血性或神经性病症。一些实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐：其中：R1选自氢、OR6、NO2、CN、NR6R7、CO2R6、C(＝O)NR6R7、SO3R6、SO2NR6R8、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C3-C6环烷基、任意取代的C3-C6环烯基、任意取代的C2-C6杂环基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基和任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐：

【技术特征摘要】
2011.11.14 US 61/559,660;2011.11.18 US 61/561,5101.式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐：其中：R1选自氢、OR6、NO2、CN、NR6R7、CO2R6、C(＝O)NR6R7、SO3R6、SO2NR6R8、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C3-C6环烷基、任意取代的C3-C6环烯基、任意取代的C2-C6杂环基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；R2和R3独立地选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C3-C8环烯基、任意取代的C1-C6杂环、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C3-C8环烯基、任意取代的C1-C6杂环、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基、任意取代的芳基炔基和任意取代的杂芳基烷基；R5选自氢、卤素、NO2、CN、CF3、OR6、CO2R6、C(＝O)NR6R7、SO3R6和SO2NR6R8、任意取代的芳基、任意取代的C1-C6烷基和任意取代的C1-C6杂烷基；R6选自氢、任意取代的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；R7选自氢、C(＝O)R8、C(＝O)NHR8、任意取代的C1-C6烷基和任意取代的C1-C6杂烷基；或者-NR6R7为通过氮环连接的任意取代的非芳香族杂环；R8选自氢、任意取代的C1-C6烷基和任意取代的C1-C6杂烷基；R9选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C3-C8环烯基、任意取代的C1-C6杂环、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基、任意取代的芳基炔基、任意取代的杂芳基烷基、任意取代的杂芳基烯基和任意取代的杂芳基炔基；Q选自NR6、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C1-C6杂烷基和任意取代的非芳香族杂环；L1选自NH和CHR2；W选自O(氧)和NH；X为N(氮)或CR2；Y选自任意取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、任意取代的C1-C6杂烷基、任意取代的C1-C6杂烯基、任意取代的苯烯基和任意取代的杂环基烯基；Z为O(氧)或S(硫)；n为1、2或3；并且附带条件为如果式I和III中的R2为甲基、R4为苯基、L1为NH，且Q为N-Ph-R1，则式I和III的R1不选自卤素、烷基、取代的烷基、羧酸和羧酸酯。2.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构：其中：R1选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C6环烷基、任意取代的C3-C6环烯基、任意取代的C2-C6杂环基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；R2和R3独立地选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C1-C6杂环、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的C3-C8环烯基、任意取代的C1-C6杂环、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；Q选自任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基和任意取代的非芳香族杂环；并且Z为O(氧)或S(硫)。3.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)或(IIb)的结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：比基安·派德拉姆，史蒂文·L·罗奇，维吉尼亚·H·格兰特，智林，安德鲁·R·赫德森，詹森·C·皮肯斯，沈宜兴，里诺·J·瓦尔迪兹，基思·马斯克，C·阿尔健·万厄费伦，
申请(专利权)人：利亘制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US