一种关节腔注射制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及骨科医药技术领域，尤其是涉及一种关节腔注射制剂及其应用。该关节腔注射制剂采用脱乙酰基黄原胶，与现有黄原胶关节腔注射制剂相比，治疗功效优异，能够保证更好的生物相容性，安全剂量范围更高，使用更加安全。

【技术实现步骤摘要】
一种关节腔注射制剂及其应用
本专利技术涉及骨科医药
，尤其是涉及一种关节腔注射制剂及其应用。
技术介绍
骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨破坏及骨质增生为特征的常见退行性关节疾病，老年人发病率较高。随着我国人口老龄化及肥胖人口数量的增加，OA发病率持续上升。OA病变时，关节滑液的黏弹性显著降低，软骨发生降解破坏，从而导致关节出现功能障碍。黏弹性补充疗法(viscosupplementation)是OA临床治疗主要方法之一，通过向关节腔内注射外源性透明质酸(hyaluronicacid，HA)，可恢复关节滑液的润滑缓冲功能，促进软骨组织修复，缓解OA症状，改善关节的生理功能。由于HA易被体内的透明质酸酶及自由基降解，在关节腔内存留时间较短，因此，开发黏弹性相似、稳定性更好的新型黏弹性补充剂用于OA治疗，可减少给药次数，避免反复注射引起的感染，提高患者顺应性，具有重要意义。黄原胶(xanthangum,XG)是一种生物高分子多糖，与HA相似，具有较好的黏弹性，稳定性更好。XG是甘蓝黑腐病黄单胞菌(Xanthomonascamperstris)以糖类为主要原料发酵产生的一种水溶性胞外多糖。XG的相对分子质量(relativemolecularmass，Mr)为2×106-2×107。XG分子的基本结构是由戊糖重复单元构成，主链是β-1,4键连接的D-葡萄糖，侧链为D-甘露糖与D-葡糖醛酸交替连接而成的三糖，其中连接主链的甘露糖6位C部分乙酰化，部分侧链末端的甘露糖4，6位C连接1个丙酮酸基团；二级结构是三糖侧链反向缠绕主链，通过氢键维系成的双螺旋或多螺旋结构；三级结构是二级螺旋结构通过非共价键组成网状结构。黄原胶的结构和构象决定了其溶液的功能特性：黄原胶复杂的聚集态结构及分子间作用力决定了其溶液在低剪切、低浓度下具有高粘度，相对其它多糖溶液具有更高的模量，以及具有假塑性行为；黄原胶硬直分子链和分子链上具备的氢键、阴离子，侧链缠结起来对主链的保护，使其溶液具备良好的耐热和耐盐性能，并且对酸碱以及酶解也具有良好的稳定性。一般而言，黄原胶中丙酮酸取代基的含量在30-40％之间，乙酰化的基团在60-70％之间；两者在链上的分布并无规律，但是对于黄原胶的构象及物化性质却有着很大的影响。黄原胶脱去乙酰基和脱去丙酮酸基团都会使黄原胶的性质发生显著变化。据流变学研究，脱去丙酮酸基团后的黄原胶分子间作用力显著减小，丙酮酸基团在黄原胶分子中可能相互之间形成氢键，并与邻近侧链的乙酰基产生氢键，以此来稳定黄原胶的分子结构。而乙酰基团通常被认为是提供了分子内的相互作用力，因此脱去乙酰基后黄原胶分子变得更加柔顺。本实验室前期研究发现，关节腔注射XG对实验性OA具有长效治疗作用，可减少次数，具有开发成为OA治疗新药的潜力。XG溶液具有特异的流变学性质，尤其是非牛顿流体的特性和黏弹性：当关节处于低撞击频率时，呈粘性溶液，对关节内的滑膜组织、各组织平面、韧带和胶原结构等行使润滑功能，减少组织间的摩擦，当关节处于高撞击频率时，由粘性特征转换为弹性特征，缓冲应力对关节的撞击。而XG在关节滑液中，可形成大分子网络结果，调节水和大分子物质的扩散，在关节内充当一扩散屏障，对细菌、毒素、免疫复合物等起屏障作用，保护软骨和滑膜免受酶、化学物质以及毒素等的破坏，稳定细胞膜、钝化细胞膜感受器的敏感性。现有技术已有黄原胶制剂能对OA进行长效治疗的报道。专利申请2017100752628公开了关节腔注射用的含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法，提及含有相对分子质量为10万-199万的低分子量黄原胶药物制剂可用于预防风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎，保护骨关节炎中关节软骨以及修复受损的关节软骨的作用，主要解决了常规分子量的黄原胶(相对分子量为200-2000万)由于稳定不易被体内酶和自由基降解、难以由机体代谢排出的问题。然而，低分子量黄原胶药物制剂在用于骨关节炎治疗中，由于结构稳定，关节腔注射后通过血液循环进入内脏组织，在组织中存留时间相对较长，清除较慢，且长期反复高剂量注射易引起脾脏重量增加、单核细胞数增加的弊端，生物相容性差，严重影响了其使用效果，阻碍了进一步使用；而采用相当分子量的脱乙酰基黄原胶，甚至分子量及浓度更高的脱乙酰基黄原胶，在保证优异治疗效果的同时，能很好的解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种关节腔注射制剂及其应用，采用脱乙酰基黄原胶用于骨关节炎的治疗，治疗功效优异，消除了现有长期反复注射高剂量黄原胶引起的不良反应，具备优异的生物相容性，安全剂量范围更高，使用更安全，解决了现有技术中存在的问题。一方面，本专利技术提供了一种关节腔注射制剂，所述制剂的活性成分为脱乙酰基黄原胶。所述脱乙酰基黄原胶质量占关节腔注射制剂体积的百分数为0.01％-10％(w/v)，优选0.5％-8％(w/v)，更优选1％-5％(w/v)。所述脱乙酰基黄原胶的分子量为10万-2000万，优选50-1000万，更优选80-300万。所述制剂还包括透明质酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖或海藻糖的一种或几种。所述制剂还包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠和注射用水。所述制剂包括如下质量体积分数的各成分：脱乙酰基黄原胶1％-5％、磷酸氢二钠0.4％-0.7％、磷酸二氢钠0.1％-0.16％、氯化钠0.25％-0.41％、注射用水余量。所述制剂的pH为5.5-9，渗透压为200-400mOsmol/L。另一方面，本专利技术还提供了脱乙酰基黄原胶在制备治疗骨关节炎的药物中的用途。脱乙酰基黄原胶制备的治疗骨关节炎的药物的生物安全性高于黄原胶制备得到的治疗骨关节炎的药物的生物安全性。总体来说，无论脱乙酰基黄原胶和普通黄原胶的分子量和添加剂量如何，采用脱乙酰基黄原胶制备得到的药物的生物安全性要优于黄原胶。尤其是，当采用相当剂量和相当分子量的脱乙酰基黄原胶和普通黄原胶制备治疗骨关节炎的药物时，前者的生物安全性要显著优于后者，例如，采用平均分子量为100万的脱乙酰基黄原胶和黄原胶，当添加剂量相同(5％)时，脱乙酰基黄原胶的生物安全性要显著高于黄原胶。所述脱乙酰基黄原胶在药物中用量为0.01％-10％(w/v)，优选0.5％-8％(w/v)，更优选1％-5％(w/v)；所述脱乙酰基黄原胶的分子量为10万-2000万，优选50-1000万，更优选80-300万。所述药物的剂型选自注射制剂、凝胶剂、软膏剂、气雾剂或喷雾剂。本专利技术还提供了一种制备关节腔注射制剂的方法，包含以脱乙酰基黄原胶作为所述注射制剂的活性成分的步骤。本专利技术中的脱乙酰基黄原胶可以采用市售的脱乙酰基黄原胶，也可以采用以下的制备方法制备得到：：(1)将质量分数1％-10％、相对分子量为100-2000万的黄原胶水溶液调节pH至10-13，在温度50-100℃条件下搅拌0.2-2h；(2)调节pH至1.5-7，置于0.05-0.15MPa下反应10-30min；(3)冷却后调节pH至中性，使用乙醇沉淀，取沉淀物，即得。上述脱乙酰基黄原胶的制备步骤还包括对步骤(3)的沉淀物进行干燥的步骤。上述方法制得的关节腔注射制剂的pH为5.5-9，渗透压为200-400mOsmol/L。本专利技术的有益效果：本专利技术通过采用构象及物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述制剂的活性成分为脱乙酰基黄原胶。

【技术特征摘要】
1.一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述制剂的活性成分为脱乙酰基黄原胶。2.根据权利要求1所述的一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述脱乙酰基黄原胶质量占关节腔注射制剂体积的百分数为0.01％-10％(w/v)，优选0.5％-8％(w/v)，更优选1％-5％(w/v)。3.根据权利要求1所述的一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述脱乙酰基黄原胶的分子量为10万-2000万，优选50-1000万，更优选80-300万。4.根据权利要求1所述的一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述制剂还包括透明质酸钠、硫酸软骨素、壳聚糖或海藻糖的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种关节腔注射制剂，其特征在于，所述制剂的pH为5.5-9，渗透压为200-400mOsmol/L。6.脱乙酰基黄原胶在制备治疗骨关节炎的药物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌沛学，刘飞，邵华荣，陈磊，张治云，张晓元，陈启鑫，韩冠英，程艳玲，张建强，张岱州，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，山东福瑞达医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37