三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了三氯生(Triclosan，化学名为2,4,4'‑三氯‑2'‑羟基‑二苯醚)在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的新用途，属于药物制备领域。本发明专利技术的体外细胞实验结果显示，三氯生能够降低人肝L02细胞脂肪酸合成酶的mRNA与蛋白表达水平，减少肝细胞内的脂肪酸含量；体内动物实验结果显示，三氯生可以减少高脂动物模型小鼠肝脏中的脂肪沉积，改善肝脏脂肪变性程度。因此，体内外实验结果一致说明三氯生具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，以三氯生为活性成分制备的药物在治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病方面具有良好的应用前景和巨大的开发潜力。

Application of triclosan in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of nonalcoholic fatty liver disease

The invention discloses a new use of triclosan (2,4,4'trichloro 2' hydroxy diphenyl ether) in the preparation of drugs for treating and/or preventing non-alcoholic fatty liver disease, and belongs to the field of drug preparation. The results of cell experiments in vitro show that triclosan can reduce the level of fatty acid synthase gene and protein expression in human liver L02 cells and the content of fatty acid in liver cells; animal experiments in vivo show that triclosan can reduce fat deposition in liver of high-fat animal model mice and improve the degree of liver steatosis. Therefore, in vivo and in vitro experimental results consistently show that triclosan has the effect of improving non-alcoholic fatty liver disease. Drugs prepared with triclosan as active ingredient have good application prospects and great development potential in the treatment and/or prevention of non-alcoholic fatty liver disease.

【技术实现步骤摘要】
三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用
本专利技术属于药物制备领域，具体涉及三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除饮酒和其他明确损肝因素(如病毒性肝炎和药物性肝损伤)外，发生的以肝细胞内脂肪过度沉积和弥漫性肝细胞脂肪变性为主要病理特征的临床代谢综合征，表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌等系列疾病谱。NAFLD在普通成人的患病率为20％-30％，在肥胖人群的患病率可高达40％-90％，是世界范围内最严重的一类肝脏疾病。据估计，全球患NAFLD的人数超过6亿，其中约有2亿患者位于中国。不仅如此，NAFLD还常常合并糖尿病、高血压和高尿酸血症等，给社会带来沉重的疾病负担。目前，NAFLD正以惊人的速度增长，与之不相适应的是全世界尚无公认有效的针对性药物用于其防治，临床上只能建议患者改变生活方式以改善肝功能，延缓NAFLD的进展。因此，研制NAFLD的防治药物迫在眉睫！尽管NAFLD的发病机制尚无统一定论，但可以肯定的是肝细胞内脂肪过度沉积和弥漫性肝细胞脂肪变性是NAFLD的主要病理特征。大量研究事实说明，阻止肝细胞脂肪酸的异常合成，减少肝脏脂肪沉积是防治NAFLD的关键。哺乳动物的脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase,FAS)是由β-烯醇还原酶在内的7个催化结构域构成的复合酶体，具有催化丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A缩合为棕榈酸继而形成三酰甘油的功能，在脂肪酸合成过程中具有至关重要的作用，是治疗脂代谢异常相关疾病的潜在靶点。研究表明，正常情况下肝脏脂肪酸合成较少，FAS表达较低；在NAFLD的始发阶段(肝脏脂肪变性)，FAS表达增加，促进了炎症导致的NAFLD从单纯性肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎的恶化。人群调查也显示，FAS过表达与内脏脂肪蓄积、胰岛素抵抗和炎症因子增加等均有密切关系，而脂肪积累、胰岛素抵抗和炎症恰恰都是NAFLD的危险因素。这一系列证据无一不在提示，FAS是一个预防和治疗NAFLD极具潜力的靶点。然而，当前FAS抑制剂的研究几乎都把目光聚焦到了减肥和抗癌领域，完全忽视了抑制FAS在改善NAFLD中的巨大潜力。三氯生(Triclosan,化学名2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚，分子式为C12H7Cl3O2，分子量289.5)是合成的广谱抗菌剂，抗菌机制明确为对细菌脂肪酸合成酶的抑制。自从1968年，三氯生一直被作为抗菌剂广泛添加到漱口水、洗手液和化妆品等个人卫生用品。几十年来，尽管有少数文章报道三氯生具有内分泌干扰效应和DNA损伤作用等有害效应，但绝大多数实验显示三氯生安全性高，其中，一篇长达63页的专题综述全面评价了三氯生的安全性，明确指出三氯生无致癌、致畸和致突变作用，在预见的使用范围下对成人和儿童均无有害效应，是美国食品药品监督管理局批准用于局部抑菌的广谱抗菌剂。最近人们凭借对FAS的有效抑制，科学家挖掘出了三氯生抗癌的作用。实验结果显示三氯生可以抑制β-烯醇还原酶结构域发挥对人源细胞FAS的抑制作用，已在乳腺癌、成视网膜细胞瘤、前列腺癌中得到证实。由上可知，三氯生的抗菌作用和抗癌效应都源于三氯生对脂肪酸合成酶的抑制，是目前最有效的脂肪酸合成酶抑制剂。然而，目前并没有利用三氯生抑制肝脏脂肪酸合成来治疗非酒精性脂肪肝的研究报道，我们进行了细胞和动物实验，显示了三氯生具有治疗和预防非酒精性脂肪肝病的良好作用，首次证明三氯生的新用途。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：1、三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。优选的，所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪肝。优选的，所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪肝炎。优选的，所述非酒精性脂肪肝病包括由非酒精性脂肪肝诱导的肝纤维化。优选的，所述非酒精性脂肪肝病包括由非酒精性脂肪肝诱导的肝硬化。优选的，所述非酒精性脂肪肝病包括由非酒精性脂肪肝诱导的肝癌。优选的，所述药物包括三氯生作为活性成分以及药学上可接受的辅料或者辅助性成分。本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了三氯生(Triclosan，化学名为2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚)在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的新用途，属于药物制备领域。体外细胞实验结果显示，三氯生能够降低人肝L02细胞脂肪酸合成酶的mRNA与蛋白表达水平，减少肝细胞内的脂肪酸含量；体内动物实验结果显示，三氯生可以减少高脂动物模型小鼠肝脏中的脂肪沉积，改善肝脏脂肪变性程度。因此，体内外实验结果一致说明三氯生具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，以三氯生为活性成分制备的药物在治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病方面具有良好的应用前景和巨大的开发潜力。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图：图1为未经处理的人肝L02细胞与经过7.5μM三氯生处理后的人肝L02细胞经过尼罗红染色后的免疫荧光显微镜图(×200)；图2为不同浓度的三氯生处理人肝L02细胞24h后细胞内的脂肪酸含量对比图；图3为不同浓度三氯生对人肝L02细胞中脂肪酸合成酶mRNA表达水平的影响图；图4为不同浓度三氯生处理人肝L02细胞后脂肪酸合成酶蛋白Western-Blot曝光图；图5为三氯生对人肝L02细胞中脂肪酸合成酶蛋白表达水平的影响图；图6为不同组的动物肝脏外观形态图；图7为不同组小鼠的血清甘油三酯(TG)检测结果图；图8为三氯生改善实验小鼠肝脏脂肪变性效果图(×100)；图9为三氯生对实验动物肝脏脂肪变性评分的影响。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。直接将三氯生用于制备非酒精性脂肪肝治疗和预防的药物，或将三氯生用溶剂溶解后作为有效成分添加辅助成分后用于制备非酒精性脂肪肝预防和治疗的药物。三氯生的化学名为2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚或三氯羟基二笨醚，化学分子式是C12H7Cl3O2，CAS号为3380-34-5。三氯生是2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚的商品名，别名又叫玉洁纯、玉洁新、三氯新、三氯沙等。三氯生广泛用于卫生香皂、卫生洗液、除腋臭(脚气雾剂)、消毒洗手液、伤口消毒喷雾剂、医疗器械消毒剂、卫生洗面奶(膏)、空气清新剂及冰箱除臭剂等，也用于卫生织物的整理和塑料的防腐处理；此外，高纯度的三氯生还广泛用于治疗牙龈炎、牙周炎及口腔溃疡等的疗效牙膏及漱口水中，建议使用浓度为0.05％～0.3％。三氯生的化学结构式如下式：实施例1三氯生可以减少人肝细胞脂肪酸含量：(1)人肝L02细胞脂肪酸含量测定：采用人肝L02细胞作为细胞模型，将消化后的细胞接种于6孔板，培养过夜，细胞贴壁后加入不同浓度的三氯生作用24h后收获细胞，尼罗红染色法检测肝细胞中脂肪酸含量。(2)三氯生对人肝L02细胞脂肪酸合成酶表达的影响：将不同浓度的三氯生处理人肝L02细胞24h，分别提取总RNA和蛋白质后，用qRT-PCR和WesternBlot本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.三氯生在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪肝。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪肝炎。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝病包括由非酒精性脂肪肝诱导的肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：张遵真，孙东雷，姚于勤，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51