一种苯酚类衍生物在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种苯酚类衍生物在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用，具体涉及一种酶抑制剂，其特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；还可包括其他酶抑制活性成分和/或药学上可接受的载体或赋形剂；所述式I化合物具有以下结构：

【技术实现步骤摘要】
一种苯酚类衍生物在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种苯酚类衍生物在制备拓扑异构酶I抑制剂中的应用。
技术介绍
自从1929年从真菌中制备出青霉素以来，真菌的代谢产物成为了药物的丰富来源，绝大多数临床应用的抗生素都来源于真菌和细菌。真菌的代谢产物还有其它的药用价值，如抗肿瘤，治疗心血管疾病，酶抑制剂等。近年来，随着海洋天然药物化学的发展，越来越多的具有酶抑制活性的化合物从海洋微生物中不断分离获得，为寻找新型酶抑制剂提供了物质基础。采用人工培养发酵的方法，从海洋微生物中获得有重要酶抑制活性的次级代谢产物，具有环境友好、可持续发展等特点，能有效解决药物开发过程中的药源等关键性问题，因此具有独特优势。
技术实现思路
本专利技术提供一种海洋真菌Penicilliumpurpurogenum，该真菌分离自蕾二歧灯芯柳珊瑚，其中蕾二歧灯芯柳珊瑚是专利技术人于2008年9月采自中国北海广西涠洲岛。上述海洋真菌Penicilliumpurpurogenum的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2017年5月4日；保藏编号：CGMCCNo.13778；分类命名：产紫青霉Penicilliumpurpurogenum。本专利技术的另一实施方案提供一种酶抑制剂，其特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；还可包括其他酶抑制活性成分和/或药学上可接受的载体或赋形剂；所述式I化合物具有以下结构：其中R1、R2、R3各自独立地选自H、OH、C1-C6烷氧基。上述酶抑制剂，式I化合物中R1、R2、R3至少一个为OH。上述酶抑制剂，式I化合物中R1、R2、R3至少一个为C1-C6烷氧基。上述酶抑制剂，式I化合物优选如下化合物1-3：本专利技术的另一实施方案提供一种同时制备化合物1-3的方法，其特征在于包括以下步骤：先在菌种培养基中对海洋真菌Penicilliumpurpurogenum进行菌种培养，再在发酵培养基中对上述海洋真菌进行发酵培养，得发酵物后，用乙酸乙酯萃取2–4次，合并乙酸乙酯萃取液后减压浓缩得粗浸膏，进行色谱分离，分别得到化合物1-3；其中所述的菌种培养基中含有葡萄糖、酵母膏、蛋白胨、琼脂、粗海盐、水；所述的发酵培养基中含有大米、粗海盐、水；所述的色谱分离为依次进行正相硅胶柱色谱分离、反相硅胶柱色谱分离、凝胶柱色谱分离和高效液相色谱分离。上述制备方法中所述的菌种培养基优选含有葡萄糖1.0％–10％、酵母膏0.1％–4.0％、蛋白胨0.2％–4.0％、琼脂1.0％–6.0％、粗海盐3.0％–10％，其余为水，上述百分含量均为重量百分比；培养温度为15–35℃；培养时间为3–10天；所述的发酵培养基中大米、粗海盐和水的含量为每个500mL锥形瓶中含有大米50–150g，粗海盐1–10g，水50–150mL；培养温度为15–35℃；培养时间为20–50天；所述的正相硅胶柱色谱分离为先采用固定相为100～200目硅胶，流动相为50％–60％(体积百分比，下同)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱体积优选为3-5个柱体积，然后再采用的固定相为200～300目硅胶，流动相为50％–55％的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱体积优选为2-3个柱体积；反相硅胶柱色谱分离中采用的固定相优选为C18硅胶，流动相优选为35％–45％(体积百分比)的甲醇/水混合溶剂，洗脱体积优选为2-3个柱体积；凝胶柱色谱分离的固定相为sephadexLH-20，流动相为二氯甲烷，洗脱体积优选为3-5个柱体积；高效液相色谱分离中采用的色谱为半制备C18色谱柱，Kromasil,7μm,10×250mm，流动相为45％–50％的甲醇/水混合溶液。本专利技术提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物的作用靶点为拓扑异构酶I，式I化合物定义同上。本专利技术提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶I抑制剂药物中的应用，式I化合物定义同上。本专利技术提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶I抑制剂候选药物中的应用，式I化合物定义同上。本专利技术提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备拓扑异构酶I抑制剂药物先导化合物中的应用，式I化合物定义同上。本专利技术的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicilliumpurpurogenum在制备拓扑异构酶I抑制剂药物中的应用。本专利技术的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicilliumpurpurogenum在制备式I化合物中的应用。本专利技术的另一实施方案提供上述海洋真菌Penicilliumpurpurogenum在制备化合物1-3中的应用。本专利技术所述的C1-C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本专利技术中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Saltselectionforbasicdrugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。具体实施方式为了便于对本专利技术的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解专利技术而并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的实施方式不限于以下内容。实施例1(1)海洋真菌Penicilliumpurpurogenum菌种的培养真菌Penicilliumpurpurogenum的菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、粗海盐3.0％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在28℃下培养3天。(2)海洋真菌Penicilliumpurpurogenum的发酵真菌Penicilliumpurpurogenum的发酵培养所用的发酵培养基为每个500mL锥形瓶中含有大米80g，粗海盐2g，水120mL，真菌菌株于25-28℃静置发酵培养28天，得发酵物；共使用90个500mL锥形瓶发酵(3)本专利技术化合物1-3的分离提取取步骤(2)所得的发酵物，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯萃取液减压浓缩得到粗浸膏，先进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：100～200目硅胶，流动相为60％(体积百分比)的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后再进行正相硅胶柱色谱分离，固定相：200～300目硅胶，流动相为50％(体积百分比)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂，洗脱2个柱体积，洗脱液浓缩后进行反相硅胶柱色谱分离，固定相优选为C18硅胶，流动相优选为35％(体积百分比)的甲醇-水混合溶剂，洗脱2个柱体积，洗脱液浓缩后进行SephadexLH20凝胶柱色谱分离，流动相：二氯甲烷，洗脱3个柱体积，洗脱液浓缩后进行高效液相色谱分离，固定相：半制备C18色谱柱(Kromasil,7μm,10×250mm)，先以50％的甲醇/水混合溶液作为流动相，制备得到化合物1(120mg)、化合物2(11mg)、化合物3(16mg)，结构确证数据如下：化合物1：黄色固体；1HNMR(500MHz,acetone-d6)δ:7.79(1H,brs,4-OH),6.89(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酶抑制剂，其特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；还可包括其他酶抑制活性成分和/或药学上可接受的载体或赋形剂；所述式I化合物具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.一种酶抑制剂，其特征在于包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；还可包括其他酶抑制活性成分和/或药学上可接受的载体或赋形剂；所述式I化合物具有以下结构：其中R1、R2、R3各自独立地选自H、OH、C1-C6烷氧基。2.权利要求1所述的酶抑制剂，其特征在于式I化合物中R1、R2、R3至少一个为OH。3.权利要求1-2任一项所述的酶抑制剂，其特征在于式I化合物中R1、R2、R3至少一个为OH。4.权利要求1-3任一项所述的酶抑制剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王长云，邵长伦，王美，信兰婷，史婷，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东,37