一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑溴‑2‑甲基‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成方法，包括：将丙二酸二乙酯与2‑氯‑3‑三氟甲基‑5‑硝基吡啶在碱性条件下生成2‑(5‑硝基‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)丙二酸二甲酯，再在酸性条件下生成2‑甲基‑5‑硝基‑3‑(三氟甲基)吡啶，还原得6‑甲基‑5‑(三氟甲基)吡啶‑3‑胺，重氮化得5‑溴‑2‑甲基‑3‑(三氟甲基)吡啶，首次提出5‑溴‑2‑甲基‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成方案，原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，环保。

【技术实现步骤摘要】
一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法
本专利技术属于药物合成中间体制备
，涉及一种5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，所得5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶在制备治疗疼痛、呼吸系统疾病以及抑制瞬时受体电位Al离子通道(TRPAI)的药物中的用途。
技术介绍
瞬时受体电位Al(TRPA1)是与人类疼痛感相关的非选择性阳离子通道，存在于感觉神经元和功能检测器中，有助于检测有害化学物质，组织损伤和炎症TRPAT的激活被认为通过诱导脊髓中的伤害性神经驱动中枢致敏引起疼痛。TRPA1刺激还可以增加感觉神经元，导致致炎神经肽如NK物质P和CGRP(其诱导血管舒张并帮助募集免疫细胞)的释放。在炎症过程中产生的内源性反应性化合物激活TRPA1(包括在脂质体过氧化过程中释放的羟基壬烯醛、COX酶产生的环戊烷前列腺素和氧化应激产生的过氧化氢)，TRPA1的激活使TRPA1对寒冷敏感；此外，功能获得性突变在TRPA1中引起发作性疼痛综合征，患有这种病症的患者由于感冒而引发阵发性疼痛。因此，TRPA1被认为在与神经冷异常性疼痛和炎性疼痛相关的疼痛中发挥作用。专利技术内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5‑溴‑2‑甲基‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，合成路线如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶的合成方法，其特征在于，合成路线如式(Ⅰ)所示：具体地，包括以下步骤：(1)将丙二酸二乙酯加到有机溶剂Ⅰ中，冷却至0度，加入钠氢，搅拌30～60分钟，滴加化合物1(2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶)的有机溶剂Ⅰ，10～25℃反应16～24h；冲水，EA萃取，反洗，干燥，旋干，得化合物2(2-(5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二甲酯)；其中，所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶、丙二酸二乙酯和钠氢的摩尔比为1：1～1.41：1～2；所述2-氯-3-三氟甲基-5-硝基吡啶和所述有机溶剂Ⅰ的用量比为1000：5～10(g/L)；(2)将化合物2加到摩尔浓度为2～8N的盐酸溶液中，80～100℃过夜，冲冰水，EA萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物3；(3)将化合物3加到有机酸中，升温至40～50℃，分批加入铁粉，加热到50～100℃反应1h，冲水，过滤，EA萃取，饱和碳酸氢钠溶液反洗，饱和氯化钠溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；其中，所述化合物3与所述铁粉的摩尔比为1：2～2.6；(4)将化合物4加到乙腈中，加入溴化铜，滴加亚硝酸叔丁酯，10～25℃反应2h，有机溶剂Ⅱ萃取，反洗，干燥，旋干，纯化，得黄色油产品，即为5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶；其中，所述化合物4、溴化铜和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1～1.1：1～4。2.根据权利要求1所述的5-溴-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：康治军，郦荣浩，陈华，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31