一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，采用工业化生产的L‑丝氨酸为起始原料，通过邻位手性诱导的格式试剂对醛的亲核加成反应引入第二个手性中心，然后通过柱分离的方法将产品与异构体分离；再通过羟基的保护、硼氢化‑氧化反应构建了碳数与目标产物相同的中间体，再通过分子内的环化反应构建脯氨酸的五元环，进而脱除保护基，得到顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸。该制备方法得到的产品化学纯度和光学纯度高，整个工艺简单易行，成本低廉，没有昂贵或者剧毒的原料或者试剂，适合公斤级的生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法
本专利技术涉及物质合成
，尤其涉及一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法。
技术介绍
顺式-3-羟基-L-脯氨酸(VIII，cis-3-hydroxy-L-proline，CAS567-35-1)是一种从癌症细胞培养物中分离得到的稀有的环状-羟基-氨基酸，可以用作治疗肿瘤和胶原紊乱的治疗剂；一些复杂的有机分子例如具有生物活性的多肽类物质telomycin和环氧化酶抑制剂环硫苷等中含有顺式-3-羟基-L-脯氨酸的结构片段，同时顺式-3-羟基-L-脯氨酸也是一种重要的有机合成中间体，可以作为一些生物活性物质的不对称合成砌块，例如Geissmann–Weiss内脂、副交感神经阻断剂-根霉菌胺(slaframine)、雄激素受体调节剂BMS-5649295；因此发展出一种能够稳定大量制备它的方法是非常有意义的；其结构式如下：现有技术中，涉及顺式-3-羟基-L-脯氨酸制备方法的研究报道主要有两类，一类是生物发酵法，一类是化学合成法，如：JP2011097903报道了酶促法来制备顺式-3-羟基-L-脯氨酸的方法，该方法使用了价格昂贵的孢囊链霉菌属本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种顺式‑3‑羟基‑L‑脯氨酸的制备方法，其特征在于，其制备路线为：

【技术特征摘要】
1.一种顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，其制备路线为：其具体步骤为：A、将L-丝氨酸溶解，加入氯化亚砜进行反应，旋干溶剂，浓缩物用溶剂溶解，加入碱和二碳酸二叔丁酯进行反应，最后得到化合物Ⅰ；B、将化合物Ⅰ溶解，加入氧化剂进行反应，最后得化合物Ⅱ；C、将化合物Ⅱ溶解，加入烯基溴化镁进行反应，得化合物Ⅲ；D、将化合物Ⅲ溶解，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷进行反应，得化合物Ⅳ；E、加入化合物Ⅳ，加入四氢呋喃，滴加硼烷二甲硫醚，搅拌，升温至室温反应，冷却后加入氢氧化钠水溶液和双氧水，室温反应，最后得化合物Ⅴ；F、化合物Ⅴ溶解，加入二氯甲烷，-75℃～-85℃下加入磺酰基试剂，加毕，再缓慢加入碱，加毕后-75℃～-85℃下反应，最后得化合物Ⅵ；G、化合物Ⅵ溶解，加入氢氧化锂进行反应，最后得化合物Ⅶ；H、化合物Ⅶ溶解，加入三氟乙酸进行反应，反应完毕后，减压去溶剂，再用甲醇和环氧丙烷溶解，室温搅拌，最后得化合物Ⅷ。2.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述氯化亚砜与L-丝氨酸的摩尔比为0.5-1：1，所述碱与丝氨酸的摩尔比为1-2:1，所述碱是三乙胺、DIEA或者碳酸氢钠中的一种，所述溶剂为二氯甲烷或者THF或者甲醇或者水中的一种或者两种。3.如权利要求1所述的顺式-3-羟基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，所述氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲亚砜/...

【专利技术属性】
技术研发人员：周叶兵，刘杰，张圣波，
申请(专利权)人：武汉恒和达生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42