The invention discloses a peptide compound, its application and composition containing the same. The present invention provides a peptide compound as shown in formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer thereof, a solvent compound thereof, a crystal form thereof or a prodrug thereof. The compound has good stability and activity to Kiss1R. Cap AA1 AA2 XX3 Asn AA5 AA6 AA7 Leu AA9 AA10 P1.
【技术实现步骤摘要】
一种肽类化合物、其应用及含其的组合物
本专利技术涉及一种肽类化合物、其应用及含其的组合物。
技术介绍
Kiss-1基因是Jeong-HyungLee等人研究发现一种新型的抑制人类黑色素瘤转移的基因(LeeJH,et.al.JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.88(23):1731-1737(1996))。Kiss-1基因位于人染色体1q32上，由四个外显子-两个非翻译和两个部分翻译的外显子组成，它编码一个含145个氨基酸的前体多肽。前体肽被剪切成54个氨基酸长度的Kisspeptin-54(又名metastin或转移抑制素)，还可以进一步被截短至14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]或10[Kisspeptin-10/metastin(45-54)]个氨基酸；这些截短物和前体被统称为亲吻肽(Kisspeptin，简称Kp)，并且在哺乳动物中高度保守(KotaniM,et.Al.JournalofBiologicalChemis...
【技术保护点】
1.一种如式1所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药：
【技术特征摘要】
2017.07.05 CN 2017105433830;2018.07.04 CN 201810721.一种如式1所示的肽类化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药：其中，Cap为Ra为CH3-，q为0～18；或者，Ra为HOOC-，q为1～18；m为0～2；PEG独立地为X独立地为-NHRb或-OH，Rb独立地为氢或C1-3的烷基；k独立地为2～24；XX0独立地为n为0～3；所有的AA0独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；但当q为0时，m和n不同时为0；PEG’为Rc为C14-C18的直链烷基，X’为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”或k’为5～9；n’为0～3；所有的AA0’独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；AA1为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙氨酸、和、n1为0～2，所有的R1独立地为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA2为Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic；XX3为Trp、Ala、Phe(4-I)或化学键；AA5为2Fua、Thr或Ser；AA6为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、和、n6为0～5，所有的R6独立地为卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA7为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholinocyclicaminoacid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA6相连；或者，AA6和AA7一起形成“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；AA9为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、AA10为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、和、n10为0～5，所有的R10独立地为卤代的C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；P为-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-三唑-4-基或2H-四唑-5-基。2.如权利要求1所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，当Ra为CH3-时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，当Ra为HOOC-时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的m为0、1或2；和/或，所述的Rb中的C1-3的烷基为甲基、乙基、异丙基或正丙基；和/或，所述的k独立地为以下述任两个值为端点的范围：2、3、4、5、6、8、12、16、20或24；和/或，所述的n为0、1、2或3；和/或，当m为0、n为0时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的Rc中的C14-C18的直链烷基为C16直链烷基；和/或，所述的X’中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”为“杂原子为N，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”；和/或，所述的k’为5～7；和/或，所述的n’为0、1、2或3；和/或，所述的AA1中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA1中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为伯氨基；和/或，所述的AA1中，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的n1为0、1或2；和/或，所述的R1中，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基；和/或，所述的R1中，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或异丁氧基；和/或，所述的R1中，所述的卤素为氟、氯或碘；和/或，所有的R1独立地位于氨基酸侧链的邻位、间位或对位；和/或，所述的为和/或，所述的AA6中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA6中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为伯氨基；和/或，所述的AA6中，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的n6为0、1、2、3、4或5；和/或，当所述的R1为卤代的C1～C4烷基时，所述的“卤”为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R1为卤代的C1～C4烷基时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基；和/或，当所述的R6为C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基；和/或，所述的R6中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，所有的R6独立地位于氨基酸侧链的邻位、间位或对位；和/或，所述的为和/或，所述的AA7中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA7中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为伯氨基；和/或，所述的AA7中，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的AA9中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA9中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为伯氨基；和/或，所述的AA9中，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的AA10中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA10中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为伯氨基；和/或，所述的AA10中，所述的C1-3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的n10为0、1、2、3、4或5；和/或，当所述的R10为卤代的C1～C4烷基时，所述的“卤”为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的R10为卤代的C1～C4烷基时，所述的“C1～C4烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或异丁基；和/或，所述的R10中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，所有的R10独立地位于氨基酸侧链的邻位、间位或对位；和/或，所述的为3.如权利要求2所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，当Ra为CH3-时，所述的q为0～14；和/或，当Ra为HOOC-时，所述的q为1～16；和/或，所述的k独立地为2～12；和/或，当m为0、n为0时，所述的q为4～14；和/或，所述的X’中的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”为和/或，所述的n’为2；和/或，当n1为1时，R1位于氨基酸侧链的间位或对位；和/或，当n1为2时，R1位于氨基酸侧链的邻位和对位和/或，当n6为1时，R6位于氨基酸侧链的邻位、间位或对位所述的n6为0、1、2、3、4或5；和/或，当n10为1时，R10位于氨基酸侧链的邻位或对位。4.如权利要求3所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，当Ra为CH3-时，所述的q为4～14；和/或，所述的k独立地为2～8；和/或，所述的独立地为OEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、和/或，当n为2或3时，至少2个AA0为Gly；和/或，所述的PEG’为和/或，当n’为2或3时，至少2个AA0’为Gly；和/或，所述的为Phe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)；和/或，所述的为Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF3)；和/或，所述的为Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、或、Phe(4-CF3)。5.如权利要求1～4中任一项所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Ra为CH3-，q为0～16；和/或，Ra为HOOC-，q为2～18；和/或，k独立地为2～8；和/或，AA1为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙氨酸、和、n1为0～2，所有的R1独立地为甲基、甲氧基、C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；和/或，AA2为Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic；和/或，XX3为Trp或化学键；和/或，AA5为Thr或Ser；和/或，AA6为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、和、n6为0、1或2，所有的R6独立地为C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；和/或，AA7为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholinocyclicaminoacid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、和/或，当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA6相连；和/或，当AA7为Gly时，“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；和/或，AA9为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、和和/或，AA10为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、和、n10为0，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；和/或，P为-NH2。6.如权利要求5所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Ra为CH3-，q为0～14；和/或，Ra为HOOC-，q为14～18；和/或，k独立地为4～8；和/或，AA1为下述任一氨基酸：Tyr、D-Tyr、D-2Fua、和、n1为0～2，所有的R1独立地为甲基、甲氧基、C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；和/或，AA2为Asn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c；和/或，AA6为n6为0、1或2，所有的R6独立地为C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；和/或，AA7为下述任一氨基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholinocyclicaminoacid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、和A6c；和/或，当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团；和/或，当AA7为Gly时，“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；和/或，AA9为下述任一氨基酸：Arg和Arg(Me)；和/或，AA10为Trp或n10为0，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型。7.如权利要求6所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，AA1为Tyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)或Phe(4-I)；和/或，AA2为Asn、Hyp、Pro(diF)或A6c；和/或，AA6为Phe；和/或，AA7为Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua或A6c；和/或，AA9为下述任一氨基酸：Arg和Arg(Me)；和/或，AA10为Trp或Phe。8.如权利要求7所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，AA1为Tyr、D-Tyr、D-2Fua或D-Phe(4-I)。9.如权利要求1～4中任一项所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Cap为Ra为CH3-，q为0～16；或者，Ra为HOOC-，q为2～18；m为0～2；PEG独立地为X独立地为-NHRb或-OH，Rb独立地为氢或C1-3的烷基；k独立地为2～12；XX0独立地为n为0～3；所有的AA0独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；但当q为0时，m和n不同时为0；PEG’为Rc为C14-C18的直链烷基，X’为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”或k’为5～9；n’为0～3；所有的AA0’独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；AA1为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙氨酸、和、n1为0～2，所有的R1独立地为甲基、甲氧基、C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA2为Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic；XX3为Trp、Ala、Phe(4-I)或化学键；AA5为2Fua、Thr或Ser；AA6为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、和、n6为0、1或2，所有的R6独立地为C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA7为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholinocyclicaminoacid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA6相连；或者，AA6和AA7一起形成“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；AA9为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、和AA10为氨基未取代或氨基被1个C1-3的烷基取代的下述氨基酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、和、n10为0，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；P为-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-三唑-4-基或2H-四唑-5-基。10.如权利要求1～4中任一项所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Cap为Ra为CH3-，q为0～14；或者，Ra为HOOC-，q为14～18；m为0～2；PEG独立地为X独立地为-NHRb，Rb独立地为氢；k独立地为2～8；XX0独立地为n为0～3；所有的AA0独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；但当q为0时，m和n不同时为0；PEG’为Rc为C14-C18的直链烷基，X’为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”或k’为5～9；n’为0～3；所有的AA0’独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；AA1为下述任一氨基酸：Tyr、D-Tyr、D-2Fua、和、n1为0～2，所有的R1独立地为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA2为Asn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c；XX3为Trp或化学键；AA5为Thr或Ser；AA6为n6为0～5，所有的R6独立地为卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA7为下述任一氨基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholinocyclicaminoacid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、和A6c；当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团；当AA7为Gly时，“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；AA9为下述任一氨基酸：Arg和Arg(Me)；AA10为Trp、或n10为0～5，所有的R10独立地为卤代的C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；P为-NH2。11.如权利要求1～4中任一项所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Cap为Ra为CH3-，q为0～14；或者，Ra为HOOC-，q为14～18；m为0～2；PEG独立地为X独立地为-NHRb，Rb独立地为氢；k独立地为2～8；XX0独立地为n为0～3；所有的AA0独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；但当q为0时，m和n不同时为0；PEG’为Rc为C14-C18的直链烷基，X’为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个的五元或六元杂芳基”或k’为5～9；n’为0～3；所有的AA0’独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；AA1为下述任一氨基酸：Tyr、D-Tyr、D-2Fua、和、n1为0～2，所有的R1独立地为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA2为Asn、Hyp、Pro(diF)或A6c；XX3为Trp或化学键；AA5为Thr或Ser；AA6为n6为0～5，所有的R6独立地为卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA7为下述任一氨基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua和A6c；当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团；当AA7为Gly时，“AA7-Leu”是指AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA7的羧基与Leu的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA7相连；AA9为下述任一氨基酸：Arg和Arg(Me)；AA10为Trp、或n10为0～5，所有的R10独立地为卤代的C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；P为-NH2。12.如权利要求1所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，Cap为Ra为CH3-，q为0～18；或者，Ra为HOOC-，q为1～18；m为0～2；PEG独立地为X独立地为-NHRb或-OH，Rb独立地为氢或C1-3的烷基；k独立地为2～24；XX0独立地为n为0～3；所有的AA0独立地为Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；但当q为0时，m和n不同时为0；AA1为氨基被1个C1-3的烷基取代或未取代的下述氨基酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙氨酸、和、n1为0～2，所有的R1独立地为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA2为Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH2)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic或D-Tic；XX3为Trp、Ala、Phe(4-I)或化学键；AA5为2Fua、Thr或Ser；AA6为氨基被1个C1-3的烷基取代或未取代的下述氨基酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、和、n6为0～5，所有的R6独立地为卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；AA7为氨基被1个C1-3的烷基取代或未取代的下述氨基酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA和当AA6为时，“AA6-AA7”是指AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团、或者、“AA6的羧基与AA7的氨基连接形成的含的基团”中的被下述的任一基团取代后、形成的基团：所述基团的左端与AA6相连；或者，AA6和AA7一起形成AA9为氨基被1个C1-3的烷基取代或未取代的下述氨基酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、AA10为氨基被1个C1-3的烷基取代或未取代的下述氨基酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、和、n10为0～5，所有的R10独立地为卤代的C1～C4烷基或卤素，*标记的碳原子为手性碳原子，其为R构型或S构型；P为-NH2、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-三唑-4-基或2H-四唑-5-基。13.如权利要求12所述的肽类化合物1、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其溶剂合物、其晶型或其前药，其特征在于，当Ra为CH3-时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，当Ra为HOOC-时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的m为0、1或2；和/或，所述的Rb中的C1-3的烷基为甲基、乙基、异丙基或正丙基；和/或，所述的k独立地为以下述任两个值为端点的范围：2、3、4、5、6、8、12、16、20或24；和/或，所述的XX0独立地为和/或，所述的n为0、1、2或3；和/或，当m为0、n为0时，所述的q为以下述任两个值为端点的范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；和/或，所述的AA1中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基为手性碳原子上的氨基；和/或，所述的AA1中，当氨基酸存在多个氨基时，所述的氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊冯娜·安吉尔，武芸，王燕，刘卫敏，方建朝，温洁，胡永韩，
申请(专利权)人：凯惠科技发展上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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