肿瘤接近度量制造技术

本发明专利技术涉及一种用于肿瘤分类的图像分析系统(100)。该系统配置为：接收(202)组织样本的至少一个数字图像(118)；分析(204)至少一个接收的图像，以便识别至少一个接收的图像中的免疫细胞和肿瘤细胞；对于所识别的肿瘤细胞中的每一个，确定(206)所述肿瘤细胞与最近的免疫细胞的距离；根据所确定的距离计算(208)接近度量；取决于接近度量，将所识别的肿瘤细胞分类(210)成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及将分类结果存储(212)在存储介质上和/或将分类结果显示(214)在显示设备(102)上。

Tumor proximity measurement

The present invention relates to an image analysis system (100) for tumor classification. The system is configured to receive at least one digital image of (202) tissue sample (118); analyze (204) at least one received image in order to identify at least one immune cell and tumor cell in the received image; determine (206) the distance between the tumor cell and the nearest immune cell for each identified tumor cell; and calculate (208) the distance according to the determined distance. Measurements; Depending on proximity measures, classify identified cancer cells (210) into inflammatory or non-inflammatory tumor cells; and store classification results (212) on storage media and/or classify results (214) on display devices (102).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤接近度量
本专利技术涉及图像分析领域，并且更特别涉及基于图像的肿瘤分类领域。
技术介绍
微卫星不稳定性(MSI)是由受损的DNA错配修复(MMR)导致的遗传超突变性的条件。MSI的存在表示MMR不能正常发挥功能的表型证据，并且因此是被认为是潜在肿瘤细胞的细胞遗传状态的指标。已知微卫星不稳定性与结肠癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝胆管癌、泌尿道癌、脑癌和皮肤癌有关。MSI作为结肠癌的原因最为普遍。每年，全世界有超过500,000例结肠癌病例。基于MSI-高(MSI-H)、MSI-低(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)结肠癌分层的7,000多个患者的结果，与MSI-L或MSS肿瘤相比，MSI-H患者具有15％的更正面的预后。MSI是用于确定癌症治疗预后的良好标志物。存在基于肿瘤遗传信息的其它方法。例如，正在进行广泛的研究以破译肿瘤组织细胞的潜在遗传模式，希望改善早期癌症的诊断和治疗。最近在下一代测序技术方面取得的进展彻底改变了癌症基因组学领域。然而，这些研究的一个事先声明仍然是识别的大量遗传变异及其解释。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种改进的方法和图像分析系统，用于对独立权利要求中所述的肿瘤细胞进行分类。在从属权利要求中给出了本专利技术的实施例。如果它们不相互排斥，则本专利技术的实施例可以彼此自由组合。在一个方面，本专利技术涉及用于肿瘤分类的图像分析方法。该方法包括：-由图像分析系统接收组织样本的至少一个数字图像；-由图像分析系统分析至少一个接收的图像以便识别至少一个接收的图像中的免疫细胞和肿瘤细胞；-对于识别的肿瘤细胞中的每一个，由图像分析系统确定所述肿瘤细胞与最近的免疫细胞的距离；-由图像分析系统根据所确定的距离计算接近度量；-取决于接近度量，由图像分析系统将识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及-由图像分析系统将分类结果存储在存储介质上和/或将分类结果显示在显示设备上。由于多种原因，用于将识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤与非炎性肿瘤细胞的所述方法可能是有利的：免疫细胞和肿瘤细胞的距离似乎更准确地反映了与生物体对肿瘤的免疫反应相关的细胞过程，而不是例如MSS/MSI状态。因此，接近度量似乎更准确地反映了肿瘤的炎症状态(炎症一般来说是身体的免疫系统对刺激的反应)而不是遗传方法。已经观察到，至少在一些情况下，基于接近度量正确区分炎性与非炎性肿瘤，该接近度量基于其MSS/MSI状态未被正确区分。MSI肿瘤中的高突变负荷产生许多肿瘤特异性新抗原，通常是MSS肿瘤的10-50倍。这些新抗原中的一些将被加工，呈现在MHC上，并被T细胞识别为外源的。高的新抗原负担可能是MSI肿瘤中高水平肿瘤浸润淋巴细胞(“炎性肿瘤状态”)的一种解释。MSI肿瘤比MSS肿瘤具有更好的预后，并且对增强或调节免疫反应的几类药物反应更好。通过基于肿瘤细胞和免疫细胞的个体距离确定接近度量，能够进行炎性与非炎性肿瘤的更准确分类和/或能够给出更准确的预后和治疗建议(无论是否开出增强或调节免疫反应的药物)。根据另一有益方面，可以从已经用免疫荧光测定法染色的肿瘤组织样本的数字图像快速计算接近度量。因此，可以避免额外的耗时且昂贵(并且看起来不太准确)的肿瘤细胞的MSS/MSI状态分析。在另一有益方面(与例如各种免疫评分计算相比)，可以实现肿瘤分类和预后的增加的准确性，因为确定了各个免疫细胞和肿瘤细胞之间的距离。不是粗略地确定肿瘤区域的轮廓并且然后确定免疫细胞是否包含在所述肿瘤区域中，本专利技术的实施例使用个体免疫细胞-肿瘤细胞距离作为用于从所有所述确定的距离计算接近度量的基础。该接近度量更准确地指示免疫细胞和肿瘤细胞是否彼此足够接近以允许针对肿瘤细胞的有效免疫反应。换句话说，接近度量例如指示足够大量的免疫促进免疫细胞(诸如细胞毒性T细胞、B细胞、记忆细胞、T辅助细胞和/或巨噬细胞)是否在距肿瘤细胞的“免疫有效距离”内。如在此所用的“免疫有效距离”是免疫细胞与其最近的肿瘤细胞之间的距离，该距离足够小以允许所述免疫细胞杀死所述肿瘤细胞。肿瘤细胞的杀死可以直接或间接执行，并且可以通过可以取决于免疫细胞类型的不同途径执行。例如，经由免疫细胞和肿瘤细胞之间的直接细胞-细胞相互作用，经由所述免疫细胞与肿瘤细胞附近的另一免疫细胞的直接或基于信号分子的相互作用(其中另一免疫细胞杀死或触发肿瘤细胞的凋亡)，或通过触发肿瘤细胞的凋亡(例如经由直接的细胞-细胞相互作用或经由免疫细胞分泌的信号分子)，可实现对肿瘤细胞的杀死。在另一有益方面，距离信息不仅可以用作将肿瘤准确分类为炎性肿瘤与非炎性肿瘤的输入，距离信息还可以用于生成可以允许病理学家容易并准确地识别肿瘤组织内炎症区域的位置和分布的图形输出。在另一有益方面，一旦已识别出各个免疫细胞和肿瘤细胞，就可以非常快速和有效地执行各对相邻肿瘤细胞和免疫细胞中的距离计算。作为计算的数值上的距离，即使在所描绘的组织样本包括数千个细胞的情况下，也可以快速地并且以相对低的计算量来根据多个数值执行接近度量计算。在另一方面，本专利技术涉及用于肿瘤分类的图像分析方法。该方法包括：-由图像分析系统接收组织样本的至少一个数字图像；-由图像分析系统分析至少一个接收的图像以便识别至少一个接收的图像中的肿瘤细胞；-由图像分析系统分析用于识别肿瘤区域的识别的肿瘤细胞，其中，肿瘤区域是其大多数细胞由肿瘤细胞组成的组织区域；-由图像分析系统分析至少一个接收的图像以便识别位于识别的肿瘤区域中的一个肿瘤区域内或位于肿瘤区域中的一个肿瘤区域周围的边界区域内的免疫细胞，边界的宽度小于200μm；-对于识别的免疫细胞中的每一个，由图像分析系统确定所述免疫细胞与最近的肿瘤细胞的距离；-由图像分析系统根据所确定的距离计算接近度量；-取决于接近度量，由图像分析系统将识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及-由图像分析系统将分类结果存储在存储介质上和/或将分类结果显示在显示设备上。因此，根据所述替代方法，首先在数字图像中识别肿瘤细胞和对应的肿瘤区域。然后，识别所述肿瘤区域中或与所述肿瘤区域紧密空间接近的免疫细胞，并识别免疫细胞-肿瘤细胞距离。在该情况下，可以从各个识别的免疫细胞(“对于每个识别的免疫细胞”)开始计算距离，或者可以从各个识别的肿瘤细胞(“对于每个识别的肿瘤细胞”)开始计算距离。例如，灰度和颜色分割技术、边缘检测、投票和基于径向对称的图像分析技术可用于识别和/或分类细胞以及用于识别由已经识别为肿瘤细胞的类似颜色或形状的细胞组成或主要包含的区域。此外，可以使用具有监督学习方法的各种机器学习技术，诸如SVM(支持向量机)、DNN(深度神经网络)、随机森林等，将细胞分类为类型和/或识别载玻片上的肿瘤区域、非肿瘤组织区域和玻璃区域。限制肿瘤及其边界的距离确定可以确保在整个组织载玻片仅包含小肿瘤区域并且大多数免疫细胞位于远离肿瘤的情况下，所述远端免疫细胞的影响(可以存在于所述远处区域而不管肿瘤是否是炎性的)不会改变接近度量。根据实施例，图像分析方法进一步包括分析所接收的数字图像以确定所识别的肿瘤细胞的肿瘤细胞密度。将识别的肿瘤细胞分类为炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞包括将接近度量和肿瘤细胞密度输入到被配置成执行分类的分类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于肿瘤分类的图像分析方法，所述方法包括：‑由图像分析系统(100)接收(202)组织样本的至少一个数字图像(118)；‑由所述图像分析系统分析(204)至少一个接收的图像，以便识别所述至少一个接收的图像中的免疫细胞和肿瘤细胞；‑对于识别的肿瘤细胞中的每一个，由所述图像分析系统确定(206)所述肿瘤细胞与最近的免疫细胞的距离；‑由所述图像分析系统根据所确定的距离计算(208)接近度量；‑取决于所述接近度量，由所述图像分析系统将所述识别的肿瘤细胞分类(210)成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及‑由所述图像分析系统将所述分类结果存储(212)在存储介质上和/或将所述分类结果显示(214)在显示设备上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 EP 16170224.6;2016.11.29 EP 16201272.81.一种用于肿瘤分类的图像分析方法，所述方法包括：-由图像分析系统(100)接收(202)组织样本的至少一个数字图像(118)；-由所述图像分析系统分析(204)至少一个接收的图像，以便识别所述至少一个接收的图像中的免疫细胞和肿瘤细胞；-对于识别的肿瘤细胞中的每一个，由所述图像分析系统确定(206)所述肿瘤细胞与最近的免疫细胞的距离；-由所述图像分析系统根据所确定的距离计算(208)接近度量；-取决于所述接近度量，由所述图像分析系统将所述识别的肿瘤细胞分类(210)成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及-由所述图像分析系统将所述分类结果存储(212)在存储介质上和/或将所述分类结果显示(214)在显示设备上。2.一种用于肿瘤分类的图像分析方法，所述方法包括：-由图像分析系统(100)接收组织样本的数字图像(118)；-由所述图像分析系统分析至少一个接收的图像，以便识别所述至少一个接收的图像中的肿瘤细胞；-由所述图像分析系统分析用于识别肿瘤区域的识别的肿瘤细胞，其中，肿瘤区域是其大多数细胞由肿瘤细胞组成的组织区域；-由所述图像分析系统分析所述至少一个接收的图像，以便识别位于识别的肿瘤区域中的一个肿瘤区域内或位于所述肿瘤区域中的一个肿瘤区域周围的边界区域内的免疫细胞，所述边界的宽度小于200μm；-对于识别的免疫细胞中的每一个，由所述图像分析系统确定所述免疫细胞与最近的肿瘤细胞的距离；-由所述图像分析系统根据所确定的距离计算接近度量；-取决于所述接近度量，由所述图像分析系统将所述识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞；以及-由所述图像分析系统将所述分类结果存储在存储介质上和/或将所述分类结果显示在显示设备上。3.根据权利要求1或2所述的方法，显示所述分类结果包括：-将所有识别的肿瘤细胞表示为具有第一颜色的第一像素斑点；以及-将其距最近的肿瘤细胞的距离低于阈值的所有识别的免疫细胞表示为具有第二颜色的第二像素斑点；-将所述第二像素斑点显示为所述第一像素斑点的叠加。4.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，所述组织样本是整个载玻片组织样本，并且所述数字图像是整个载玻片图像。5.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，进一步包括：-分析所接收的数字图像以便确定所述识别的肿瘤细胞的肿瘤细胞密度；-其中，将所述识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞包括将所述接近度量和所述肿瘤细胞密度输入到被配置成执行所述分类的分类器中。6.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，进一步包括：-分析所接收的数字图像，以便确定所述识别的免疫细胞或特定类型的免疫细胞的免疫细胞密度；-其中，将所述识别的肿瘤细胞分类成炎性肿瘤的肿瘤细胞或非炎性肿瘤的肿瘤细胞包括将所述接近度量和所述免疫细胞密度输入到被配置成执行所述分类的分类器中。7.根据前述权利要求中任一项的图像分析方法，识别所述肿瘤细胞包括：-识别增殖的非淋巴细胞，并使用所述识别的细胞作为所述肿瘤细胞；和/或-识别表达一组一种或多种肿瘤特异性生物标志物的细胞，并使用所述识别的细胞作为所述肿瘤细胞。8.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，-识别所述免疫细胞包括识别细胞毒性T细胞，并使用所述识别的细胞毒性T细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别T辅助细胞，并使用所述识别的T辅助细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别巨噬细胞，并使用所述识别的巨噬细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别记忆细胞，并使用所述识别的记忆细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别B细胞，并使用所述识别的记忆细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别活化的T细胞，并使用所述识别的活化T细胞作为所述识别的免疫细胞；和/或-识别所述免疫细胞包括识别PD1+免疫细胞，并使用所述识别的PD1+免疫细胞作为所述识别的免疫细胞，识别所述肿瘤细胞包括识别PDL1+肿瘤细胞，并使用所述识别的PDL1+肿瘤细胞作为所述识别的肿瘤细胞。9.根据前述权利要求中任一项所述的图像分析方法，-识别所述免疫细胞包括识别调节性T细胞，并识别增强免疫反应的至少一种类型的免疫细胞的免疫细胞；以及-选择性地使用增强所述免疫反应的所述识别的免疫细胞，但不使用所述识别的调节性T细胞作为所述识别的免疫细胞。10.根据前述权利要求1、3-9中任一项所述的图像分析方法，根据所确定的距离计算所述接近度量包括：-识别所述识别的肿瘤细胞的第一子集和第二子集，所述第一子集选择性地包括其最近的免疫细胞小于预定义距离的肿瘤细胞，所述第二子集选择性地包括其最近的免疫细胞距所述免疫细胞至少所述预定义距离的肿瘤细胞；-计算所述第一子集中包含的肿瘤细胞数量与所述第二子集中的肿瘤细胞数量的比率；以及-使用所述比率作为所述接近度量，其中所述比率越高，所述分类结果指示所述识别的肿瘤细胞属于所述炎性肿瘤的概率越高。11.根据前述权利要求2-9中任一项所述的图像分析方法，根据所确定的距离计算所述接近度量包括：-识别所述识别的免疫细胞的第一子集和...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·盖尔，E·克莱曼，K·科尔斯基，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH