一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。还公开了其制备方法。本发明专利技术公开的技术手段有效的将物料的光学检测与生产工艺有机联合，进而达到控制成品制剂质量，通过本发明专利技术公开的技术手段有效克服了缬沙坦氨氯地平复方制剂生产过程中成品制剂溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷。

A compound preparation of valsartan amlodipine and its preparation process

The invention discloses a compound preparation of valsartan and amlodipine, including active ingredients valsartan and amlodipine, their salts and pharmaceutically acceptable excipients. The valsartan is amorphous, and its granules are powdered or dendritic or aspherical aggregates under an optical microscope. The preparation method is also disclosed. The technical means disclosed by the invention effectively combine the optical detection of materials with the production process, thereby achieving the control of the quality of finished products. The technical means disclosed by the invention effectively overcome the technical defects of uncontrollable and unstable dissolution detection of finished products in the production process of valsartan amlodipine compound preparation.

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺。
技术介绍
缬沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。氨氯地平是广泛使用的长效钙拮抗剂(CCB)，能够扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求，以及能够扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉。临床用药上将缬沙坦与氨氯地平片联合制备成缬沙坦氨氯地平复方制剂，用于适应症为原发性高血压的治疗。对于，缬沙坦氨氯地平来说，尤其是其复方制剂，其溶出度对于药物在人体内药代动力学特征影响较大，溶出度直接影响药物的生物利用度。因此，缬沙坦氨氯地平复方制剂以较为稳定、有效的溶出度特性作用于人体，对于增加药物的药效至关重要。然而，当下关于缬沙坦氨氯地平复方制剂的生产来说，药物制剂的检测包括原料药、制剂中间体和成品制剂均按照《中国药典》记载的检测方案进行检测。然而，按照《中国药典》记载的检测方案，经常检测显示原料药、制剂中间体检测合格，但最终成品制剂溶出度却检测不合格，以及批次成品制剂合格率不稳定，进而造成返工、废料的问题。上述技术问题一直是缬沙坦氨氯地平复方制剂生产的技术瓶颈，严重阻碍缬沙坦氨氯地平复方制剂的生产。因此，开发一种缬沙坦氨氯地平复方制剂质量控制检测与生产工艺联合的质控生产工艺，对于提高缬沙坦氨氯地平复方制剂成品制剂合格率，解决生产过程中溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷至关重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于如何克服缬沙坦氨氯地平复方制剂生产过程中，成品制剂溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题的:一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。优选如附图2a所述的粒形。优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂，其中缬沙坦的中位粒径D50采用激光散射粒度法测定，在分散介质1％SDS和液体石蜡中测定的中位粒径D50的比值小于10。优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂，具有下述体外溶出特征：将缬沙坦氨氯地平复方制剂置于药物溶出仪中，以磷酸盐缓冲液为溶出介质，控制磷酸盐缓冲液的pH4.5，控制药物溶出仪的转速为50rpm，定时取样检测；按上述溶出方法测定的结果具有如下特征：缬沙坦、氨氯地平在10min、30min、60min的平均溶出度与如下标准溶出度计算的相似因子不小于50，且溶出差值均小于标示量的10％；缬沙坦在10min、30min、60min标准溶出度为：31.92％、61.13％、79.05％；氨氯地平在10min、30min、60min标准溶出度为：23.35％、54.33％、74.10％。优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：缬沙坦75-85、苯磺酸氨氯地平6-8、微晶纤维素50-60、交联聚维酮18-22、胶态二氧化硅1.2-1.6、硬脂酸镁4.0-5.0。更有选的缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：缬沙坦80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。本专利技术还提供了所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法，包括以下步骤：S1、缬沙坦选择，选择晶型为无定形，且在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体，且在分散介质1％SDS和液体石蜡中以激光散射粒度法测定的中位粒径D50的比值小于10；如不符合增加S1a步骤；S1a、取缬沙坦和苯磺酸氨氯地平置于高速粉碎机中粉碎0.5-5min后，取样，进行光学粒形显微检测，直至光学粒形显微检测显示缬沙坦颗粒的粒形由团球基本消失；S2、将S1的缬沙坦与苯磺酸氨氯地平及其他辅料混合得初混料；或将S1a的物料与其他辅料混合得初混料；S3、将S2的初混料干法制粒；S4、将步骤S3所制颗粒与润滑剂混合，得总混料；S5、将步骤S4所得总混料压片制得素片；S6、对步骤S5所得素片包衣，即得。优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法，所述步骤S1和步骤S1a中光学显微检测的方法如下：分别步骤S1或步骤S1a的粉末，抖落于载玻片，置于颗粒图像分析仪中，光学显微镜放大100倍，LED光源拍摄反射图像，通过显微图像观察粒形。优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法，所述步骤S3增加S3a步骤，S3a、将S3制得颗粒，通过60目筛，细粉继续重复S3步骤1次，所得颗粒与细粉与截留颗粒合并待用。当然重复S3步骤可以2次、3次或更多次，使得细粉占总量的重量比例在10％-40％的范围内。太少则片剂不光洁，太多影响流动性和片重差异等优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法，所述步骤S3干法制粒中整粒的筛网孔径为0.5-2.0mm。更优选的孔径为0.9mm，1.2mm，1.5mm；最优选0.9mm。相对于现有技术本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术公开的技术方案成功披露了造成缬沙坦原料以及制剂预混料按照药典检测标准，检测合格，但是最终成品复方制剂的溶出度检测合格率不稳定的原因。原因就是粒形的差异，以及在不同介质下D50比值。2、本专利技术通过显微图像检测技术与制剂生产联合应用，有效克服了药典检测标准中，因未涉及的检测手段，造成不同生产批次的成品制剂溶出度检测合格率不稳定的技术问题。通过本专利技术公开的检测手段，提前选择合适的原料，避免不合格原料投料造成制剂溶出不合格的缺点，大大提高了成品制剂的合格率。3、针对不合格原料提出合并粉碎工艺，克服原料缺陷。附图说明图1缬沙坦批1(下)和批2(上)的PXRD图。图2粉末显微粒形图；2a缬沙坦批1粉末显微粒形图；2b缬沙坦批2粉末显微粒形图；2c对比实施例1缬沙坦批1预混料显微粒形图；2d对比实施例2缬沙坦批2预混料显微粒形图；2e实施例4缬沙坦批2与氨氯地平经料理机粉碎1min显微粒形图；2f实施例2缬沙坦批2与氨氯地平经粉碎机粉碎1min显微粒形图。图3液体分散的显微粒形图；3a缬沙坦批1分散在1％SDS中显微形态图；3b缬沙坦批2分散在1％SDS中显微形态图；3c缬沙坦批1分散在液体石蜡中显微形态图；3d缬沙坦批2分散在液体石蜡中显微形态图。具体实施方式为便于本领域技术人员理解本专利技术技术方案，现结合说明书附图对本专利技术技术方案做进一步的说明。对比实施例1(1)缬沙坦(批1)800g、苯磺酸氨氯地平69.4g、微晶纤维素540.6g、交联聚维酮200g、胶态二氧化硅15g、硬脂酸镁30g扩散混合作为预混，然后过筛30目1次，再继续扩散混合得预混料；(2)干法制粒：取步骤(1)的初混料用干法制粒机(DP-5干法制粒机、深圳信宜特)，碾压成带状物，集成破碎、整粒(DP-5干法制粒机集成的锥形旋转整粒机)，整粒筛网孔径为0.9mm；(2A)：将步骤(2)制得颗粒采用60目筛过筛，筛得细粉重复步骤(2)一次，收集所有颗粒和细粉；(3)总混：将硬脂酸镁15g作为润滑剂与步骤(2)及(2A)所制颗粒混合，得总混料；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，所述复方制剂中缬沙坦的中位粒径D50采用激光散射粒度法测定，在分散介质1％SDS和液体石蜡中测定的中位粒径D50的比值小于10。3.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，具有下述体外溶出特征：将缬沙坦氨氯地平复方制剂置于药物溶出仪中，以磷酸盐缓冲液为溶出介质，控制磷酸盐缓冲液的pH4.5，控制药物溶出仪的转速为50rpm，定时取样检测；按上述溶出方法测定的结果具有如下特征：缬沙坦、氨氯地平在10min、30min、60min的平均溶出度与如下标准溶出度计算的相似因子不小于50，且溶出差值均小于标示量的10％；缬沙坦在10min、30min、60min标准溶出度为：31.92％、61.13％、79.05％；氨氯地平在10min、30min、60min标准溶出度为：23.35％、54.33％、74.10％。4.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：缬沙坦75-85、苯磺酸氨氯地平6-8、微晶纤维素50-60、交联聚维酮18-22、胶态二氧化硅1.2-1.6、硬脂酸镁4.0-5.0。5.根据权利要求4所述的缬沙坦氨氯地平复方制剂，其特征在于，包括以下重量份的原料：缬沙坦80、苯磺酸氨氯地平6.94、微晶纤维素54.06、交联聚维酮20、胶态二氧化硅1.5、硬脂酸镁4.5。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：程开生，李志云，李春妮，陈登俊，
申请(专利权)人：合肥合源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34