方法、方案、组合和拮抗剂技术

本发明专利技术涉及治疗或预防如哺乳动物或人等受试者的贫血。具体地，本发明专利技术解决了中度到重度贫血。另外，本发明专利技术提供了用于免除对受试者施用红细胞生成刺激剂(ESA)的手段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】方法、方案、组合和拮抗剂
本专利技术涉及治疗或预防如哺乳动物或人等受试者的贫血。具体地，本专利技术解决了中度到重度贫血。另外，本专利技术提供了用于免除对受试者施用红细胞生成刺激剂(ESA)的手段。
技术介绍
贫血是一种影响25％的全球人口或超过17亿人，特别是孕妇、新生儿和儿童的严重疾病。超过40％的贫血反映了对铁摄取、储存和再循环的稳态控制失常。这种失调是多种慢性疾病的结果，包含感染(例如，HIV、肝炎)、炎症(例如，类风湿性关节炎)、癌症和肾病。在美国可以看到导致铁稳态失调的疾病的巨大影响，在美国，4千万超过65岁的成年人当中，10％患有贫血并且其中1/3由慢性病引起。护理标准集中于输血和使用如EPO或(安进公司(Amgen，Inc))等ESA进行治疗。正在开发如抗体等用于在治疗或预防贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(BMP6)拮抗剂(见例如，WO2016098079、US20160176956A1)。
技术实现思路
本专利技术基于专利技术人的如下认识：抗BMP6拈抗剂和ESA的组合疗法可以用于治疗或预防贫血，特别是中度到重度贫血(即，通过血液血红蛋白低于9.5g/dL表明)。诸位专利技术人已经发现这种组合对于治疗如ACD(慢性病贫血)等贫血、炎症或感染具有惊人的效果，并且已经证明所述组合疗法可以产生对血液血红蛋白浓度的维持和升高，相比仅使用抗BMP6抗体，所述组合疗法具有统计显著性。此外，这种效果出乎意料地持续数周(甚至在施用单个剂量的抗BMP6抗体之后)。我们认为，之前在所属领域中未显示或暗示这一点。另外，本专利技术的组合疗法可用于ESA免除贫血疗法，即，使用低于标准剂量的ESA实现ESA治疗。考虑到ESA的潜在有害副作用，这是有用的。本专利技术还可用于ESA难治或对标准ESA疗法反应差的受试者的贫血疗法。本专利技术可以有效地将血液血红蛋白维持在中度到重度贫血范围之外和/或防止血液血红蛋白降低到这种范围。因此，本专利技术可用于减少对铁输注或输血疗法的需要。如本文举例说明的，本专利技术可用于炎性疾病环境和微生物感染环境中的贫血疗法。为此，本专利技术提供了以下配置1到13：-1.一种维持受试者的至少10g/dL的血液血红蛋白水平的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)。2.一种防止受试者的血液血红蛋白水平降低到低于10g/dL的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拈抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)。3.一种将患有贫血的受试者的血液血红蛋白升高到至少10g/dL的水平的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拈抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗。4.一种治疗或预防受试者的中度或重度贫血的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拈抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗和预防。5.一种治疗或预防患有炎性疾病或病症的受试者的贫血的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗或预防。6.一种消除或减少对患有贫血的受试者施用铁输注或输血的需要的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述需要得到消除或减少。在实例中，受试者的不稳定血浆铁(LPI)、增强的LPI(eLPI)和非转铁蛋白结合的铁(NTBI)中的一种、多种或全部得到减少。在实例中，受试者的不稳定血浆铁(LPI)、增强的LPI(eLPI)和非转铁蛋白结合的铁(NTBI)中的一种、多种或全部得到减少。7.一种治疗或预防患有微生物感染的受试者的贫血的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拈抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)。8.一种减少对患有贫血的受试者施用用于治疗贫血的红细胞生成刺激剂(ESA)的方法，所述方法包括：施用抗BMP6拮抗剂和所述ESA，其中所述受试者的贫血得到治疗。9.一种治疗患有贫血或有贫血风险的受试者的贫血或降低其贫血风险的方法，所述方法包括：对所述受试者施用抗BMP6拮抗剂和低剂量的红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述受试者的贫血得到治疗或者所述受试者的所述贫血风险得到降低。10.一种用于治疗或预防患有贫血或有贫血风险的受试者的贫血的治疗方案，所述方案包括：对所述受试者同时或连续施用抗BMP6拮抗剂和ESA，其中a.在第零天对所述受试者施用所述拈抗剂；并且不迟于第7天(例如，在第1天)对所述受试者施用所述ESA；或者b.在第零天对所述受试者施用所述ESA；并且不迟于第7天(例如，在第1天)对所述受试者施用所述拮抗剂；或者c.在第零天对所述受试者同时施用所述拮抗剂和所述ESA；或者d.在第零天所述受试者已经接受所述ESA，并且在第零天对所述受试者施用所述拈抗剂；或者e.在第零天所述受试者已经接受所述拈抗剂，并且在第零天对所述受试者施用所述ESA；由此在第14天或更晚时间，所述受试者的血液血红蛋白水平为至少10g/dL，其中所述贫血得到治疗或预防。11.一种用于在根据任何前述权利要求所述的方法或方案中用于治疗或预防受试者的贫血的组合疗法，所述组合包括a.抗BMP6拈抗剂；b.ESA；以及c.任选地用于在所述方法或方案中使用的说明书。12.一种用于在根据任何前述配置所述的方法或方案中用于治疗或预防受试者的贫血的抗BMP6拈抗剂。13.一种用于在治疗或预防受试者的贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(BMP6)拈抗剂，所述方法包括：对所述受试者施用所述抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗或预防。在一方面，所述拮抗剂包括抗BMP6抗体或片段或由其组成，所述方法包括：(a)在起始日(D0)对所述受试者施用所述抗BMP6抗体或片段；以及(b)在至少连续3周的时段内，所述时段从D0开始，施用多个剂量的ESA，其中所述受试者的血液Hb浓度在所述时段的整个持续时间内从D0的基线浓度升高，使得：-(i)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度不低于基线Hb浓度的100％；并且在所述时段期间，Hb浓度达到基线的至少120％；和/或(ii)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度相对于基线增加至少1g/dl。以下通过工作实验和数据的方式提供了进一步例示。附图说明图1：小鼠布鲁氏菌模型中的血红蛋白水平-抗体10mg/kg，第0天和第6天，无ESA；图2：小鼠布鲁氏菌模型中的血红蛋白水平-抗体10mg/kg，第0天和第6天，第1天有ESA；图3：小鼠布鲁氏菌模型中的血红蛋白水平-抗体10mg/kg，第0天和第6天，第7天有ESA；图4：治疗示意图；图5：血红蛋白浓度；以及图6：平均红细胞血红蛋白(MCH)水平。具体实施方式由于铁是所有形式的生命的基础并且必须从环境中获取，所以在身体中的可用性和使用受到严格控制。铁稳态的关键调节剂是被称为铁调素的25氨基酸肽激素。铁调素由肝脏产生并且通过控制铁转运体分子铁转运蛋白的表达使主要的铁摄取和储存区室、十二指肠肠细胞和巨噬细胞保留铁。在感染和/或炎症期间以及通过红细胞生成激活免疫系统之后，铁调素本身通过稳态控制机制受铁水平调节。重要的是，在慢性炎性情况、感染以及还有某些癌症中，铁调素水平升高。升高的铁调素水平隔离肠细胞、巨噬细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在治疗或预防受试者的贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(BMP6)拮抗剂，所述方法包括：对所述受试者施用所述抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗或预防。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.03 GB 1607705.91.一种用于在治疗或预防受试者的贫血的方法中使用的抗骨形态发生蛋白6(BMP6)拮抗剂，所述方法包括：对所述受试者施用所述抗BMP6拮抗剂和红细胞生成刺激剂(ESA)，其中所述贫血得到治疗或预防。2.根据权利要求1所述的拮抗剂，其中所述拈抗剂包括抗BMP6抗体或片段或由其组成，所述方法包括：(a)在起始日(D0)对所述受试者施用所述抗BMP6抗体或片段；以及(b)在至少连续3周的时段内，所述时段从D0开始，施用多个剂量的ESA，其中所述受试者的血液Hb浓度在所述时段的整个持续时间内从D0的基线浓度升高，使得：-(i)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度不低于基线Hb浓度的100％；并且在所述时段期间，Hb浓度达到基线的至少120％；和/或(ii)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度相对于基线增加至少1g/dl。3.一种用于在治疗贫血的方法中使用的一定量的抗BMP6抗体或片段和一定量的ESA(例如，包括多个剂量的所述ESA)的组合，其中所述抗体、所述片段和所述方法是根据权利要求2所述的抗体、片段和方法。4.根据权利要求3所述的组合，其中所述方法包括：从所述量的抗体或片段获得单个剂量，其中所述单个剂量在D0施用给所述受试者；以及获得多个剂量的所述ESA，其中从D0起每周施用至少一个剂量。5.根据权利要求3或4所述的组合，其中所述抗体或片段由药用组合物构成，其中所述抗体或片段与某一剂量的所述ESA混合以在D0施用给所述受试者。6.一种医疗试剂盒，其包括：根据权利要求3到5中任一项所述的组合；第一无菌容器，其包括所述量的抗体或片段；以及第二无菌容器，其包括所述量的EAS；以及任选地用于实施所述方法的说明书。7.根据权利要求1所述的拈抗剂，其中所述拮抗剂包括促红细胞生成素刺激剂(ESA)(例如，由多个剂量的所述ESA构成)或由其组成，所述方法包括：(a)在起始日(D0)对所述受试者施用抗BMP6抗体或片段；以及(b)在至少连续3周的时段内，所述时段从D0开始，施用多个剂量的所述ESA，其中所述受试者的血液血红蛋白(Hb)浓度在所述时段的整个持续时间内从D0的基线浓度升高，使得：-(i)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度不低于基线Hb浓度的100％；并且在所述时段期间，Hb浓度达到基线的至少120％；和/或(ii)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度相对于基线增加至少1g/dl。8.根据权利要求2到7中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中(iii)所述连续周时段的最后一天的所述Hb浓度是紧接在所述最后一天之前的第7天的所述Hb浓度的至少120％。9.根据权利要求2到8中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在施用所述抗BMP6抗体或片段的24小时内对所述受试者施用ESA。10.根据权利要求2到9中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述连续周时段由连续3周或4周的时段组成。11.根据权利要求2到10中任一项(例如，权利要求10)所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段期间，Hb浓度相对于基线达到1g/dl到8g/dl的范围内的增加。12.根据权利要求2到11中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中所述时段由连续3周或4周组成并且在所述时段结束时Hb浓度达到基线的至少150％。13.根据权利要求2到12中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述时段由连续3周或4周组成并且(a)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度不低于基线Hb浓度的110％；并且在所述时段期间，Hb浓度达到基线的至少150％；和/或(b)在所述时段的整个持续时间内，Hb浓度相对于基线增加至少1g/dl并且在所述时段期间，Hb浓度相对于基线达到1g/dl到8g/dl的范围内的增加。14.根据权利要求2到13中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段内，在D0施用所述抗体或片段。15.根据权利要求14所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在D0将所述抗体或片段作为单个剂量施用给所述受试者。16.根据权利要求2到15中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在D0或其后不超过2天施用初始ESA剂量。17.根据权利要求2到16中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在紧接着D0之后的第4天到第9天(例如，第7天)施用ESA剂量。18.根据权利要求2到17中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在紧接着D0之后的第12天到第16天(例如，第14天)施用ESA剂量。19.根据权利要求2到18中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在紧接着D0之后的第19天到第23天(例如，第21天)施用ESA剂量。20.根据权利要求2到19中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段期间施用4个ESA剂量的等效物。21.根据权利要求2到20中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述初始ESA剂量之后的第一周和第二周中的每一者期间对所述受试者施用ESA。22.根据权利要求2到21中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述初始ESA剂量之后的第一周、第二周和第三周中的每一者期间对所述受试者施用ESA。23.根据权利要求21或22所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在每个所述周结束时将ESA作为单个剂量施用，任选地其中所述时段由从D0开始的3周或4周组成。24.根据权利要求2到23中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段期间将不超过4个剂量的ESA施用给所述受试者，并且优选地施用单个剂量的所述抗体或片段。25.根据权利要求2到24中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段内(其中所述时段是连续4周时段)，总剂量的所述抗体和总剂量的ESA以X∶Y的比例施用给所述受试者，其中X为10到2x106并且Y＝4。26.根据权利要求2到25中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时的Hb浓度是属于相同物种的、已经按照与所述受试者相同的给药方案接受了对所述抗BMP6抗体或片段的施用的对照贫血患者的Hb浓度的至少130％，除了所述患者在所述时段期间还未接受对ESA的施用之外。27.根据权利要求26所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时所述Hb浓度显著高于在所述时段结束时的所述对照的所述Hb浓度，如通过p＜0.0001的p值确定的。28.根据权利要求2到27中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时的平均红细胞血红蛋白(MCH)是属于相同物种的、已经按照与所述受试者相同的给药方案接受了对所述抗BMP6抗体或片段的施用的对照贫血患者的MCH的至少109％，除了所述患者在所述时段期间还未接受对ESA的施用之外。29.根据权利要求2到28中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时的Hb浓度是属于相同物种的、已经按照与所述受试者相同的给药方案接受了对所述ESA的施用的对照贫血患者的Hb浓度的至少120％，除了所述患者在所述时段期间还未接受对抗BMP6抗体或片段的施用之外。30.根据权利要求29所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时所述Hb浓度显著高于在所述时段结束时的所述对照的所述Hb浓度，如通过p＜0.0001的p值确定的。31.根据权利要求2到30中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时的平均红细胞血红蛋白(MCH)是属于相同物种的、已经按照与所述受试者相同的给药方案接受了对所述ESA的施用的对照贫血患者的MCH的至少119％，除了所述患者在所述时段期间还未接受对抗BMP6抗体或片段的施用之外。32.根据权利要求31所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时所述MCH显著高于在所述时段结束时的所述对照的所述MCH，如通过p＜0.0001的p值确定的。33.根据权利要求2到32中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述受试者在D0患有慢性病贫血(ACD)，并且任选地其中所述贫血与慢性炎症(例如，所述受试者患有关节炎)或细菌感染(例如，链球菌感染)相关联，或者其中所述受试者是慢性肾病(CKD)患者。34.根据权利要求2到33中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中在所述时段结束时所述受试者的贫血严重程度低于在D0时。35.根据权利要求1所述的拮抗剂，其中所述拮抗剂包括抗BMP6抗体或片段或由其组成。36.根据权利要求2到34中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段与参考抗体竞争结合BMP6，其中所述参考抗体是mAb507(R&DSystems)或包括以下的抗体：a.重链，所述重链各自包括SEQIDNO：1或2的氨基酸序列或由其组成；以及轻链，所述轻链各自包括SEQIDNO：3的氨基酸序列或由其组成；或者b.重链，所述重链各自包括SEQIDNO：4的氨基酸序列或由其组成；以及轻链，所述轻链各自包括SEQIDNO：5的氨基酸序列或由其组成。37.根据权利要求2到36中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段与所述参考抗体竞争结合到SEQIDNo：6。38.根据权利要求2到37中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段竞争性地抑制可溶性血幼素(HJV)结合到BMP6。39.根据权利要求1到38中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段并不竞争性地抑制可溶性血幼素(HJV)结合到BMP6。40.根据权利要求2到39中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体包括由VDJ区序列编码的VH结构域，其中所述VDJ源自于VH基因片段、D基因片段和JH基因片段的重组，其中所述VH是人种系(i)VH1-3、(ii)VH2-5或(iii)VH3-15基因片段。41.根据权利要求2到40中任一项所述的拈抗、组合或试剂盒，其中所述抗体包括由VDJ区序列编码的VL结构域，其中所述VDJ源自于VL基因片段和JL基因片段的重组，其中所述VL是人种系(iv)Vκ3-20、(v)Vλ3-1、(vi)Vκl-17或(vii)Vλ1-40。42.根据权利要求2到41中任一项所述的拮抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段结合到BMP6的亲和力比结合到BMP7的亲和力更强(通过SPR确定的更低KD)；并且任选地结合到BMP6的亲和力比结合到BMP5的亲和力更强。43.根据权利要求2到42中任一项所述的拈抗剂、组合或试剂盒，其中所述抗体或片段结合到包括SEQIDNO：6的人BMP6序列。44...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃克尔·哲马绍斯基，伊格尔·瑟利，马丁·雅德曼，史蒂夫·阿金斯多尔，贾斯帕·克鲁伯，
申请(专利权)人：科马布有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB