一种硝酸酯可降解生物活性材料及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接具有式I所示结构的M基团或具有式II所示结构的N基团所得的硝酸酯聚合物。本发明专利技术提供的硝酸酯可降解生物活性材料中的硝酸酯基具有缓释气体小分子一氧化氮(NO)的作用，且该材料可用于制备心肌补片或人工血管，所得心肌补片或人工血管均表现出了更优异的治疗效果。

A Nitrate Degradable Bioactive Material and Its Preparation Method and Application

The present invention provides a nitrate degradable bioactive material, which is a nitrate polymer obtained by covalently connecting the hydroxyl-terminated degradable polymer with the M group with the structure shown in formula I or the N group with the structure shown in formula II. The nitrate ester group in the nitrate degradable bioactive material provided by the invention has the function of slow-release gas small molecule nitric oxide (NO), and the material can be used to prepare myocardial patches or artificial blood vessels, and the obtained myocardial patches or artificial blood vessels all show better therapeutic effects.

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸酯可降解生物活性材料及其制备方法与应用
本专利技术涉及生物活性材料领域，尤其涉及一种硝酸酯可降解生物活性材料及其制备方法与应用。
技术介绍
心血管疾病现已成为威胁人类健康的重大疾患之一，无论是发病率还是死亡率均居各类疾病之首，被医学界公认为是危害人类身体健康的“第一杀手”。据世界卫生组织预测，到2030年全世界每年死于心血管相关疾病的人数会增加到2330万。心肌梗死是由于冠状动脉急性闭塞而导致的心脏严重而持久的缺血，局部心肌因血供和需求不平衡而导致部分心肌坏死。心肌细胞作为一种终末分化的细胞，坏死后难以再生。目前，心肌补片作为一种治疗心肌梗死的方法得到了广泛应用。心血管疾病中，当血管狭窄程度较低时，治疗手段包括血管成形术和支架植入术。研究表明血管成形术和支架植入术等介入手术通常会导致动脉内膜细胞损伤，活化的血小板聚集并与纤维蛋白一起粘附到植入装置和/或受伤部位，结果使血管内稳态被破坏。在血管损伤血栓形成后，平滑肌细胞迁移至损伤部位，其增殖导致新内膜增生，最终导致再狭窄。对于狭窄程度较高甚至堵塞的血管，血管搭桥手术是必需的。作为血管移植的黄金标准的自体血管，使用时需要二次手术，不仅造成机体损伤和额外的费用，而且有些情况下病人不能提供自体血管。随着生物医学及材料学等学科的不断进步与发展，组织工程人工血管应运而生。许多血管疾病都与血管内皮细胞衍化释放的舒张因子一氧化氮(NO)的代谢有关系。NO是一种可以通过细胞膜扩散的气体自由基，其最主要的功能是作为心血管系统的生理性调节分子，具有:1)调节血管张力和心肌收缩力，参与动脉血压及器官组织血流量的调节；2)维持血管内皮完整、促进血管新生；3)抑制平滑肌细胞粘附、增殖和迁移；4)抑制血小板在局部的粘附、聚集和白细胞在血管内皮的粘附从而抑制血栓的形成等作用。一氧化氮的重要生理功能，为心血管材料的制备与修饰提供了新视角。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种硝酸酯可降解生物活性材料及其制备方法与应用，本专利技术提供的硝酸酯可降解生物活性材料具有缓释气体小分子物质NO的功能。本专利技术提供了一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团或N基团所得的硝酸酯聚合物；所述M基团具有式I所示结构：式I中，m＝2、3或4；所述N基团具有式II所示结构：式II中，n＝2或3；所述端羟基可降解聚合物的数均分子量为400～10000Da；所述端羟基可降解聚合物为线性聚合物、三臂聚合物或四臂聚合物。优选地，所述端羟基可降解聚合物包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚丙交酯-乙醇酸、聚(丙交酯-己内酯)共聚物、聚对二氧环己酮或聚羟基脂肪酸酯。优选地，所述硝酸酯可降解生物活性材料中硝酸酯基的个数为1～12。优选地，所述硝酸酯可降解生物活性材料中硝酸酯基的含量为1～20wt.％。本专利技术提供了上述技术方案所述硝酸酯可降解生物活性材料的制备方法，当所述端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团时，包括如下步骤：(1)在惰性气体氛围中，将溴代酰卤加入至端羟基可降解聚合物和有机碱的二氯甲烷溶液中，进行溴代反应，得到溴代聚合物；所述溴代酰卤为3-溴丙酰氯、4-溴丁酰氯或5-溴戊酰氯；(2)将所述溴代聚合物和硝酸银溶解于乙腈中，进行取代反应，得到硝酸酯可降解生物活性材料。优选地，所述端羟基可降解聚合物与溴代酰卤和有机碱的摩尔比为1:1～10:1～10；所述溴代反应包括第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应的温度为-5～5℃，所述第一阶段反应的时间为1～4h；所述第二阶段反应的温度为10～40℃，所述第二阶段反应的时间为20～26h。优选地，所述端羟基可降解聚合物与硝酸银的摩尔比为1:1～10；所述取代反应的温度为10～40℃，所述取代反应的时间为20～26h。本专利技术提供了上述技术方案所述硝酸酯可降解生物活性材料的制备方法，当所述端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接N基团时，包括如下步骤：(1)在惰性气体氛围中，将酸酐加入至端羟基可降解聚合物的二氯甲烷溶液中，进行亲核加成反应，得到羧基化聚合物；所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐；(2)将三羟甲基氨基甲烷、乙酸和乙酸酐混合，得到酸性三羟甲基氨基甲烷溶液；在所述酸性三羟甲基氨基甲烷溶液的温度≤10℃的条件下，将质量百分浓度为85～90％的硝酸溶液滴加至酸性三羟甲基氨基甲烷溶液中，进行硝化反应，然后将硝化反应所得溶液的pH值调节至碱性，采用二氯甲烷进行萃取，得到2-氨基硝酸甘油；(3)将羧基化聚合物、偶联剂和N,N-二甲基甲酰胺混合，进行活化，然后加入有机碱和2-氨基硝酸甘油，进行酰胺化反应，得到硝酸酯可降解生物活性材料；所述步骤(1)和步骤(2)无时间顺序限定。优选地，所述端羟基可降解聚合物与酸酐的摩尔比为1:2～10；所述亲核加成反应的温度为30～60℃，所述亲核加成反应的时间为0.8～1.2h。优选地，所述三羟甲基氨基甲烷的物质的量与乙酸、乙酸酐和硝酸溶液的体积之比为1mmol：0.45～0.55mL：0.45～0.55mL：0.25～0.35mL；所述硝化反应包括第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应的温度≤10℃，所述第一阶段反应的时间为10～15min；所述第二阶段反应的温度为20～40℃，所述第二阶段反应的时间为0.8～1.2h。优选地，所述羧基化聚合物、有机碱和2-氨基硝酸甘油的摩尔比为1:2～10:2～5；所述酰胺化反应的温度为20～40℃，所述酰胺化反应的时间为22～26h。本专利技术提供了一种心肌补片，由包括上述技术方案所述的硝酸酯可降解生物活性材料或上述技术方案所述的制备方法制备得到的硝酸酯可降解生物活性材料的原料制备而成。本专利技术提供了一种人工血管，由包括上述技术方案所述的硝酸酯可降解生物活性材料或上述技术方案所述的制备方法制备得到的硝酸酯可降解生物活性材料的原料制备而成。本专利技术提供了一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接具有式I所示结构的M基团或具有式II所示结构的N基团所得的硝酸酯聚合物。本专利技术提供的硝酸酯可降解生物活性材料中的硝酸酯基在体内或体外的抗氧化剂的作用下能够缓释气体小分子一氧化氮(NO)。实施例中试验结果表明，本专利技术所提供的硝酸酯可降解生物活性材料能够缓慢释放出NO，由该材料所制备的心肌补片或人工血管均表现出了优异的治疗效果。附图说明图1为实施例1所得硝酸酯可降解生物活性材料的核磁图谱；图2为实施例6所得硝酸酯可降解生物活性材料的核磁图谱；图3为实施例9所得心肌补片中NO含量的测定结果图；图4为实施例10所得心脏超声检测图；图5为实施例16所得硝酸酯人工血管中NO含量的测定结果图。具体实施方式本专利技术提供了一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团或N基团所得的硝酸酯聚合物；所述M基团具有式I所示结构：式I中，m＝2、3或4；所述N基团具有式II所示结构：式II中，n＝2或3；所述端羟基可降解聚合物的数均分子量为400～10000Da；所述端羟基可降解聚合物为线性聚合物、三臂聚合物或四臂聚合物。本专利技术对于所述端羟基可降解聚合物的种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的端羟基可降解聚合物即可。在本专利技术中，所述端羟基可降解聚合物优选包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团或N基团所得的硝酸酯聚合物；所述M基团具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种硝酸酯可降解生物活性材料，为端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团或N基团所得的硝酸酯聚合物；所述M基团具有式I所示结构：式I中，m＝2、3或4；所述N基团具有式II所示结构：式II中，n＝2或3；所述端羟基可降解聚合物的数均分子量为400～10000Da；所述端羟基可降解聚合物为线性聚合物、三臂聚合物或四臂聚合物。2.根据权利要求1所述的硝酸酯可降解生物活性材料，其特征在于，所述端羟基可降解聚合物包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚丙交酯-乙醇酸共聚物、聚(丙交酯-己内酯)共聚物、聚对二氧环己酮或聚羟基脂肪酸酯。3.根据权利要求1或2所述的硝酸酯可降解生物活性材料，其特征在于，所述硝酸酯可降解生物活性材料中硝酸酯基的个数为1～12。4.根据权利要求3所述的硝酸酯可降解生物活性材料，其特征在于，所述硝酸酯可降解生物活性材料中硝酸酯基的含量为1～20wt.％。5.权利要求1～4任一项所述硝酸酯可降解生物活性材料的制备方法，当所述端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接M基团时，包括如下步骤：(1)在惰性气体氛围中，将溴代酰卤加入至端羟基可降解聚合物和有机碱的二氯甲烷溶液中，进行溴代反应，得到溴代聚合物；所述溴代酰卤为3-溴丙酰氯、4-溴丁酰氯或5-溴戊酰氯；(2)将所述溴代聚合物和硝酸银溶解于乙腈中，进行取代反应，得到硝酸酯可降解生物活性材料。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述端羟基可降解聚合物与溴代酰卤和有机碱的摩尔比为1:1～10:1～10；所述溴代反应包括第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应的温度为-5～5℃，所述第一阶段反应的时间为1～4h；所述第二阶段反应的温度为10～40℃，所述第二阶段反应的时间为20～26h。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述端羟基可降解聚合物与硝酸银的摩尔比为1:1～10；所述取代反应的温度为10～40℃，所述取代反应的时间为20～26h。8.权利要求1～4任一项所述硝酸酯可降解生物活性材料的制备方法，当所述端羟基可降解聚合物的端羟基共价连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵强，侯静丽，王贺，钱盟，朱大帅，秦康，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12