一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备及应用制造技术

本发明专利技术为一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备及应用，先将海藻酸钠控制降解，增加溶解和反应性能，然后在四氢呋喃与水的混合介质中，以硝酸铈铵为引发剂，用甲基丙烯酸酯类单体对海藻酸钠进行接枝共聚反应,得到了以海藻酸钠为主链、聚丙烯酸酯为支链的接枝共聚物，通过接枝共聚使海藻酸钠得到疏水改性。将疏水改性后的海藻酸钠进行交联，制备水凝胶，将水凝胶用于5‑氟尿嘧啶的负载与释放。结果表明：接枝后的水凝胶稳定性能增强，对于5‑氟尿嘧啶具有缓释效果。

Preparation and application of a hydrophobic modified sodium alginate hydrogel

The invention relates to the preparation and application of a hydrophobic modified sodium alginate hydrogel. First, sodium alginate is controlled to degrade and increase the solubility and reaction performance. Then, in the mixed medium of tetrahydrofuran and water, the sodium alginate is grafted by using ceric ammonium nitrate as initiator and methacrylate monomer, and the sodium alginate as the main chain and polyacrylate as the branch chain are obtained. The sodium alginate was hydrophobically modified by graft copolymerization. Hydrophobically modified sodium alginate was crosslinked to prepare hydrogels for loading and releasing 5 -fluorouracil. The results showed that the stability of the grafted hydrogel was enhanced and the sustained release of 5 -fluorouracil was achieved.

【技术实现步骤摘要】
一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备及应用
本专利技术涉及一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备及应用，属于生物医用材料

技术介绍
5-氟尿嘧啶临床主要用于治疗结肠癌、直肠癌和卵巢癌等，但直接口服对胃部的刺激严重，注射可引起静脉炎或动脉内膜炎。海藻酸钠用做药物载体有着巨大的优越性，但是海藻酸钠凝胶机械强度不好，容易突释，因此作为药物载体的应用受到局限。海藻酸钠是一类从褐藻中提取出的天然线性多糖，由1-4键合的β-D-甘露糖醛酸(M单元)和古罗糖醛酸(G单元)组成，其分子式为(C6H7O6Na)n。海藻酸钠广泛用于化妆品、食品及药物制剂，没有毒性和刺激性，故可用于口服和外用。海藻酸钠通常与Ca2+键合形成水凝胶，其独特的理化性质和良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、组织工程、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域作为医用材料，但Ca2+交联的海藻酸钠凝胶结构稳定性不好，机械强度较差。
技术实现思路
为了解决现有技术中海藻酸钠凝胶机械强度差，作为药物载体容易突释等问题，本专利技术提供了先通过自由基接枝共聚的方法使甲基丙烯酸酯单体接枝聚合到海藻酸钠主链上，以实现对海藻酸钠的疏水改性，再将改性后的海藻酸钠进行共价交联制备水凝胶的方法，从而提高海藻酸钠水凝胶的机械强度和稳定性，提高海藻酸钠作为药物载体的缓释性能。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备方法，制备步骤含以下4步：1)将海藻酸钠配成水溶液，加入适量盐酸溶液，在75～85℃温度下搅拌反应5～7小时，冷却至室温，倾掉上层清液，滴加氢氧化钠溶液使产物溶解，重复上述加盐酸沉淀-加氢氧化钠稀溶液溶解步骤1～3次，最后一次用氢氧化钠溶液溶解，产物用乙醇沉淀、静止，倾掉上层清液，产物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥得到海藻酸钠降解产物；2)将步骤1)所得海藻酸钠降解产物配成水溶液，另外将甲基丙烯酸酯单体配制成四氢呋喃溶液，将上述海藻酸钠溶液和甲基丙烯酸酯溶液混合并搅拌均匀，按海藻酸钠重量的3.3～5.8wt％添加硝酸铈铵为引发剂，搅拌均匀，通入N2，置于60～70℃恒温水浴锅中，搅拌反应4～6小时，得到接枝共聚物粗产物，将粗产物用无水乙醇洗涤后冷冻干燥，得到接枝共聚物；3)将步骤2)所得接枝共聚物在蒸馏水中配成4～6wt％的溶液，将交联剂预先用适量四氢呋喃配成8～12wt％溶液，添加到接枝共聚物的溶液中，再添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌均匀，控温45～55℃反应20～24小时，得到水凝胶；4)将步骤3)所得水凝胶用过量蒸馏水浸泡20～24小时，倾去浸出液，更换新鲜蒸馏水再次浸泡洗涤，重复1～3次，最后过滤、冷冻干燥，得到疏水改性海藻酸钠水凝胶。所选交联剂包括赖氨酸，赖氨酸与接枝共聚物的重量比为8.0～8.3％％，选用共价交联方式是为了增加水凝胶的稳定性。将海藻酸钠降解，降低海藻酸钠的分子量，有利于增加海藻酸钠的溶解性能接枝聚合的效率，而且降解后的海藻酸钠链段舒展、有利于反应物的接触，反应性能提高。在制备疏水改性海藻酸钠水凝胶的过程中，具体的所用甲基丙烯酸酯类单体可选择下列其中之一：甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸正丙酯或甲基丙烯酸正丁酯。进一步的，步骤2)中，海藻酸钠配成4～8wt％的水溶液，甲基丙烯酸酯单体配制成浓度为4～8wt％的四氢呋喃溶液，两溶液按体积比1.25:1～2:1加入。本专利技术还提供了疏水改性海藻酸钠水凝胶在5-氟尿嘧啶缓释方面的应用。按所述方法制备得到任意一种水凝胶样品，放入pH值为7.4的5-氟尿嘧啶溶液中，充分浸泡后取出。然后在室温条件下，在pH值为7.4的缓冲溶液中进行释放实验。本专利技术的有益效果：基于以上技术方法，本专利技术主要有下列有益效果：1.海藻酸钠生物相容性和生物可降解性好，作为主要原料，可以满足医用材料的要求；2.降解后的海藻酸钠链段舒展、有利于反应物的接触，反应性能提高，接枝效率好；3.改性后的海藻酸钠共聚物形成的水凝胶，疏水性增加，稳定性增强，机械强度高、方便使用；4.用本专利技术得到的接枝海藻酸钠的共聚物制备成水凝胶，疏水改性之后的海藻酸钠水凝胶由于与药物分子的作用力增强，对药物的吸附能力大大提高，且缓释效果也变得更加明显。将其作为药物载体对5-氟尿嘧啶进行负载和释放，结果表明缓释效果增强。5.使用赖氨酸作为交联剂制备得到的海藻酸钠水凝胶，产品安全性好，毒性低。附图说明图1共聚物红外光谱图；(A)改性前海藻酸钠；(B)接枝改性后海藻酸钠。图2水凝胶对5-氟尿嘧啶的累积释放百分数(cumulativerelease％)：(B)接枝改性海藻酸钠水凝胶；(C)纯海藻酸钠水凝胶。具体实施方式实施例1第1步：称取粉末状海藻酸钠7.5g，加入到350ml的蒸馏水中搅拌溶解，加入2M盐酸溶液30ml，在80℃温度下搅拌反应6小时，冷却至室温，倾掉上层清液，滴加2M氢氧化钠溶液使产物溶解，再用2M盐酸溶液沉淀，经过溶解-沉淀反复三次，最后一次用氢氧化钠溶解后，产物用95％乙醇沉淀、静止，倾倒掉上层清液，产物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥得到海藻酸钠降解产物；通过测定溶液的特性粘数并计算，海藻酸钠的数均分子量由降解前的227000下降到降解后的23200；第2步：称取6克降解后的海藻酸钠，加入到盛有100毫升蒸馏水的250毫升三颈烧瓶中，搅拌待其溶解，盖上橡皮塞。通过橡皮塞插入针头作为通入氮气30分钟以排净里面的空气；配制浓度为8wt％的甲基丙烯酸甲酯的四氢呋喃溶液50mL，添加0.2克硝酸铈铵，置于65℃恒温水浴锅中，搅拌反应5小时,得到接枝共聚物粗产物，将反应物自然冷却至室温，加入适量无水乙醇使聚合物沉淀出来，再将产物用无水乙醇洗涤3次后冷冻干燥，得到接枝共聚物。第3步：将第2步所得接枝共聚物在蒸馏水中配成5wt％的溶液，将0.48克赖氨酸预先用适量四氢呋喃配成10wt％的溶液，加到接枝共聚物溶液的中，再添加0.9克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.6克N-羟基琥珀酰亚胺催化剂，搅拌均匀，控温45～55℃反应24小时，得到水凝胶；第4步：将第3步所得水凝胶用过量蒸馏水浸泡20～24小时，然后倾去浸出液，更换新鲜蒸馏水再次浸泡洗涤，重复3次，最后过滤、冷冻干燥，得到干燥状态疏水改性海藻酸钠水凝胶。改变甲基丙烯酸甲酯的用量分别为60mL、70mL或80mL，对应硝酸铈铵的用量改变分别为0.25g、0.30g或0.35g，赖氨酸的用量改变分别为0.46g、0.49g、0.50g，其他条件不变进行合成反应。实施例2如同实施例1，但是将甲基丙烯酸甲酯改为甲基丙烯酸乙酯，溶剂仍为四氢呋喃，浓度和体积均不改变。实施例3如同实施例1，但是将甲基丙烯酸甲酯改为甲基丙烯酸正丙酯，溶剂仍为四氢呋喃，浓度和体积均不改变。实施例4如同实施例1，但是将甲基丙烯酸甲酯改为甲基丙烯酸正丁酯，溶剂仍为四氢呋喃，浓度和体积均不改变。实施例5水凝胶溶胀率测试：恒温水浴设定温度为25℃，把预先称重的干凝胶放入去离子水中，充分浸泡至溶胀平衡，将充分溶胀的水凝胶拭去表面水份，称重，计算溶胀率。水凝胶溶胀率计算公式：溶胀率G＝(W2－W1)/W1×100％式中W2为在去离子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备方法，其特征在于：制备步骤含以下4步：1）将海藻酸钠配成水溶液，加入适量盐酸溶液，在75~85℃温度下搅拌反应5~7小时，冷却至室温，倾掉上层清液，滴加氢氧化钠溶液使产物溶解，重复上述加盐酸沉淀‑加氢氧化钠稀溶液溶解步骤1~3次，最后一次用氢氧化钠溶液溶解，产物用乙醇沉淀、静止，倾掉上层清液，产物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥得到海藻酸钠降解产物；2）将步骤1）所得海藻酸钠降解产物配成水溶液，另外将甲基丙烯酸酯单体配制成四氢呋喃溶液，将上述海藻酸钠溶液和甲基丙烯酸酯溶液混合并搅拌均匀，按海藻酸钠重量的3.3~5.8wt%添加硝酸铈铵为引发剂，搅拌均匀，通入N2，置于60~70℃恒温水浴锅中，搅拌反应4~6小时，得到接枝共聚物粗产物，将粗产物用无水乙醇洗涤后冷冻干燥，得到接枝共聚物；3）将步骤2）所得接枝共聚物在蒸馏水中配成4~6wt%的溶液，将交联剂预先用适量四氢呋喃配成8~12wt%溶液，添加到接枝共聚物的溶液中，再添加1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐，N‑羟基琥珀酰亚胺，搅拌均匀，控温45~55℃反应20~24小时，得到水凝胶；4）将步骤3）所得水凝胶用过量蒸馏水浸泡20~24小时，倾去浸出液，更换新鲜蒸馏水再次浸泡洗涤，重复1~3次，最后过滤、冷冻干燥，得到疏水改性海藻酸钠水凝胶。...

【技术特征摘要】
1.一种疏水改性海藻酸钠水凝胶的制备方法，其特征在于：制备步骤含以下4步：1）将海藻酸钠配成水溶液，加入适量盐酸溶液，在75~85℃温度下搅拌反应5~7小时，冷却至室温，倾掉上层清液，滴加氢氧化钠溶液使产物溶解，重复上述加盐酸沉淀-加氢氧化钠稀溶液溶解步骤1~3次，最后一次用氢氧化钠溶液溶解，产物用乙醇沉淀、静止，倾掉上层清液，产物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥得到海藻酸钠降解产物；2）将步骤1）所得海藻酸钠降解产物配成水溶液，另外将甲基丙烯酸酯单体配制成四氢呋喃溶液，将上述海藻酸钠溶液和甲基丙烯酸酯溶液混合并搅拌均匀，按海藻酸钠重量的3.3~5.8wt%添加硝酸铈铵为引发剂，搅拌均匀，通入N2，置于60~70℃恒温水浴锅中，搅拌反应4~6小时，得到接枝共聚物粗产物，将粗产物用无水乙醇洗涤后冷冻干燥，得到接枝共聚物；3）将步骤2）所得接枝共聚物在蒸馏水中配成4~6wt%的溶液，将交联剂预先用适量四氢呋喃配成8~12wt%溶液，添加到接枝共聚物的溶液中，再添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌均匀，控温45~55℃反应20~24小时，得到水凝胶；...

【专利技术属性】
技术研发人员：田贞乐，张丽萍，刘仁，倪才华，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32