C-18位氟代的Laragzole类似物、其制备方法和制备抗肿瘤剂的用途技术

本发明专利技术属制药领域，涉及式(I)所示的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法和制药用途，经体外HDACs的抑制活性测试，结果显示，本发明专利技术所述的化合物具有强的、选择性的抑制HDACs的作用，进一步，含有本发明专利技术的化合物的药物或其组合物可制备抗肿瘤治疗剂。

C-18 fluorinated Laragzole analogues, their preparation methods and applications in the preparation of antineoplastic agents

The invention belongs to the pharmaceutical field, and relates to the fluorinated analogues of marine natural product Largazole shown in formula (I), the preparation method and the pharmaceutical use. The inhibitory activity test of HDACs in vitro shows that the compounds of the invention have strong and selective inhibitory effect on HDACs, and further, the drugs or their groups containing the compounds of the invention. Compounds can be used to prepare antineoplastic agents.

【技术实现步骤摘要】
C-18位氟代的Laragzole类似物、其制备方法和制备抗肿瘤剂的用途
本专利技术属制药领域，涉及一种新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
技术介绍
据资料显示，癌症已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的临床及商业价值。目前国际上已开发的抗肿瘤药物众多，临床常用的抗肿瘤有80多种。随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其盐：其中：R1选自H，R3，R3S，R3CO，R3NHCO；R2选自H，Me，Et，R3S，R3SS，SH，CH2SR3，CH2SSR3，CH2SH，R3O，Bn，或取代的Bn；R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基链上可以嵌入一个或多个氧或氮原子；或者C1-C10烷基链上可以嵌入一个芳香基；或者R3也可选自C1-C10的烷基和芳基成环的组合；或其中，R1与R2形成一个环；所示的盐是游离形式和酸式加成盐或羧酸盐的形式。2.权利要求1所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，按如下合成路线：其中，第六步：S-构型的醇6经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7，所述的缩合反应是指S-构型的醇6在合适溶剂和反应温度条件下，在碱和酸活化剂作用下，与带有氨基保护基的氨基酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7；第七步：酯7经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的大环化合物8；所述的水解反应是指：在碱性条件下，在极性溶剂中，酯7发生选择性的甲酯水解，经中和获得相应中间体酸；反应条件包括反应温度；所述的脱保护基反应是指：酯7经水解反应获得的相应中间体酸，再经脱保护基反应制备相应的含羧基的有机胺化合物；所述的分子内缩合关环反应是指：酯7经水解反应、脱保护基反应制备的相应含羧基的有机胺化合物，再经分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8；第八步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物8经巯基保护基的脱除反应、酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物9，即通式(I)所述化合物。3.按权利要求2所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其中，第六步：其中所述的碱是二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲甲氨基哌啶(DMAP)；所述的活化剂是酰氯、HOBT、HOAT、EDCI或DCC；所述的溶剂为非质子性有机溶剂，选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或DMF，所述的反应温度为-10-100℃；第七步：所述的碱性条件是指用碱如KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2或Bu3SnOH；所述的极性溶剂是指1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇或水或所述溶剂组合的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；所述的脱保护基反应是指相应中间体酸用二级胺类化合物作有机碱如：二乙基胺、吗啉、哌啶等，在有机溶剂如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或异丙醇等溶剂中，控制反应温度如-10-10...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷新胜，张冰冰，李英霞，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31