本发明专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些在延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的延命草素型二萜的14‑OH拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐具有式I或式II的结构：其中，n为0‑12的整数。
Diterpenoid Hydrogen Sulfide Donor Derivatives of Euphorbia and Their Preparation and Application
The invention relates to the field of natural medicines and pharmaceutical chemistry, in particular to 14 OH conjugated hydrogen sulfide donor derivatives of terpenoids of ephedrine type. The preparation methods of 14 OH-conjugated hydrogen sulfide donor derivatives and their applications in the preparation of antineoplastic drugs are also discussed. The 14 OH conjugated hydrogen sulfide donor derivatives of the delayed oxaloid diterpenoids and their pharmaceutically acceptable salts have the structure of Formula I or Form II, where n is an integer of 0 12.
【技术实现步骤摘要】
延命草素型二萜硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及延命草素型二萜的14-OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些在延命草素型二萜的14-OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1958年，Takshashi等首次从蓝萼香茶菜(Rabdosiajaponica)中得到enmein，1966年Natsume等用X射线衍射法确定了enmein的立体结构，从那时起，一系列的延命草素型二萜类化合物被分离出来。延命草素(enmein)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烷二萜类(ent-kauranediterpenoid)天然有机化合物，其具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对延命草素型二萜研究的深入，国内外学者发现它们对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注。硫化氢作为一种重要的气体信号分子，在众多生理及病理过程中发挥关键的调节作用。具有硫化氢释放能力的化合物具有包括抗癌，抗炎，舒张血管在内的多种药效作用。近年来的研究成果表明，与硫化氢供体相结合的分子对多株不同肿瘤细胞的坑增值能力均有显著提高，并且还伴随着对正常人类细胞选择性的增强。硫化氢气体释放分子的抗癌机理及作用机制的研究不断引起研究人员的兴趣。本专利技术以延命草素型二萜为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的硫化氢供体衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的14-OH上，设计并合成了通式为I或Ⅱ的延命草素型二萜拼合氮芥类衍生物。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、具有一定选择性的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式I或Ⅱ为所示延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为0-12的整数。优选地，n为0-6的整数。更优选地，n为4。进一步地，本专利技术优选如下衍生物及其药学上可接受的盐：本专利技术通式I或Ⅱ的衍生物可用下列方法制备得到：冬凌草甲素1在水中与高碘酸钠反应，得延命草素型衍生物2。延命草素型衍生物2与含硫化氢释放基团的酸(3)在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4。延命草素羟基衍生物2与邻苯二甲酸酐5在EDCI/DMAP条件下室温反应得到中间体6。中间体6与5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(7，ADT-OH)在DCC/DMAP条件下低温反应得到目标化合物8。本专利技术所要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物，以延命草素型母核为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的硫化氢供体衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的14-OH上，设计并合成了通式为I或Ⅱ的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物。拼合后的化合物具有较好的药学活性。具体实施方式实施例1取延命草素型母核2(55mg，0.15mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入α-硫辛酸(62mg，0.30mmol)、EDCI(89mg，0.46mmol)、DMAP(8mg，0.07mmol)，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，24h后终止反应。将反应液倾入20mL冰水混合物中，二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到粗产物，经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝200：1)，分离，得黄色晶体，收率14％。HR-MS(ESI,M+Na)m/zcalcdforC28H38O7S2:573.1951,found:573.1967.1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):6.21(1H,s,17-CH2),5.72(1H,s,17-CH2),5.57(1H,s,6-CH),5.33(1H,s,14-CH),4.56(1H,dd,J＝5.77,11.53Hz,1-CH)4.07,3.93(each1H,d,J＝9.42Hz,20-CH2),2.73(1H,dd,J＝12.97,5.39Hz,9'-CH),2.44(1H,m,9'-CH),2.29(1H,m,7'-CH),1.90(2H,m,8'-CH2),1.26(4H,s,4',5'-CH2),1.02(3H,s,18-CH3),0.96(3H,s,19-CH3).13CNMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm):198.03,173.15,166.97,147.75,120.31,101.74,76.02,74.53,73.72,60.16,56.34,53.77,49.88,48.47,40.69,40.22,38.46,37.03,34.44,33.88,33.79,32.89,31.00,29.73,28.57,28.50,23.21,23.03,19.77。实施例2参照实施例1的合成方法制备得化合物8。红色晶体，收率19％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcdforC37H34O9S3:719.1438,found:719.1461.1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):7.84(1H,d,J＝7.40Hz,6'-H),7.69(1H,d,J＝7.44Hz,3'-H),7.64(1H,t,J＝7.40Hz,5'-H),7.59(1H,d,J＝7.40Hz,4'-H),7.47,7.73(each2H,d,JA＝JB＝8.68Hz,Ar-H),7.43(1H,s,8"-H),6.36(1H,s,14-CH),4.40(1H,m,1-CH),4.14,3.83(each1H,d,J＝9.32Hz,20-CH2),2.95(1H,m,13-CH),1.08(3H,s,18-CH3),1.06(3H,s,19-CH3).13CNMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm):215.54,189.01,175.86,173.06,171.62,165.85,165.47,153.71,147.65,140.62,136.11,132.15,131.90,131.75,130.74,129.53,129.27,128.28(×2),128.64,122.96(×2),103.47,99.23,75.18,53.64,45.59,40.86,37.58,36.99,32.74,31.60,23.34,23.03,22.20,12.59。药理试验实验设备与试剂仪器超净工作台(苏净集团安泰公司)恒温培养箱(ThermoelectronCorporation)酶标仪(BIO-RAD公司)倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)试剂细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)胎牛血清(杭州四季清有限公司)CCK-8(Biosharp公司产品)台盼蓝(Solarbio公司产品)DMSO(Sigma公司)细胞株人肝癌细胞株Bel-7402和HepG-2、人肺腺癌细胞A-549、人胃癌细本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为0-12的整数。2.权利要求1所述的通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为0-6的整数。3.权利要求1所述的通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为4。4.权利要求1所述的通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐，选自：5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的通式I或Ⅱ所示的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。6.如权利要求1所述的通式I或Ⅱ所示的硫化氢供体延命草素型二萜衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，李占林，高祥，吕昊达，李昊楠，于頔，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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