一种β-咔啉类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种β‑咔啉类化合物的合成方法，该方法包括将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘的催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物，其反应通式为：

A Synthesis Method of Beta-Caroline Compounds

The present invention relates to a synthetic method of beta carolines. The method comprises the preparation of formula (3) compounds from compounds of formula (1) and formula (2) under the action of catalysts containing bromine or iodine, peroxides and organic solvents. The general formula of the reaction is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种β-咔啉类化合物的合成方法
本专利技术属于医药化工中间体及相关化学
，具体涉及到一种β-咔啉衍生物的的绿色合成方法。
技术介绍
芳香族β-咔啉衍生物经常在天然存在的物质和合成类似物中发现。它们已被证明可用于治疗疟疾，癌症，艾滋病以及其他疾病。它们在材料科学中也可用作光敏剂。鉴于β-咔啉结构的重要性，特别是在药物化学中，β-咔啉类化合物的骨架具有广阔的科研价值及市场前景。在传统的合成方法如Pictet-Spengler反应和Bischler-Napieralski环化中，需要质子酸或路易斯酸来获得亚胺中间体，并且反应在苛刻的条件下发生。而且，需要随后的氧化步骤来形成所需的芳族β-咔啉。因此，如何通过更简单的起始原料，较少的反应步骤，温和的反应条件，以及使用廉价无污染的催化剂或氧化剂来制备β-咔啉类化合物的研究工作就十分必要。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种高效的多取代β-咔啉类化合物及其合成方法。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：一种β-咔啉类化合物的合成方法，该β-咔啉类化合物的结构为：该方法包括如下步骤：将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物，其反应通式为：其中，R1为氢、卤素、烷基或氰基；R2为氢、烷基；R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基；R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。优选地，所述烷基为C1-C6烷基。更优选地，R1、R2中的烷基为甲基；R4中的烷基为正丁基。优选地，所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。优选地，所述取代芳基中的每一个取代有1至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基、-CO2CH3。优选的，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、二叔丁基过氧化物、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸叔丁酯、过硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾或醋酸碘苯中的一种或两种以上的混合物。更优选的，所述过氧化物为异丙苯基过氧化氢。优选地，所述含溴或者碘的催化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、四丁基溴化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氢溴酸、三苯基磷氢溴酸盐、溴乙胺氢溴酸盐、溴苯、溴代二苯甲烷、苄溴、二溴异氰尿酸、N-溴代乙酰胺、N-溴代环己内胺、单质碘、四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、N-碘代丁二酰亚胺、亚碘酰苯、二乙酸碘苯或高碘酸钠中的一种或两种以上的混合物；更优选地，所述含溴催化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、N-溴代环己内胺、二溴异氰尿酸、四丁基溴化铵、溴乙胺氢溴酸盐、N-碘代丁二酰亚胺或四丁基碘化铵中的一种或两种以上的混合物；更优选地，所述含溴或者碘的催化剂为四丁基溴化铵。优选地，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种；更优选的，所述有机溶剂为乙腈。优选地，所述式(1)化合物、含溴或者碘的催化剂和过氧化物的摩尔比为1:(0.5～1.0):(1～5)。优选地，所述式(1)化合物和式(2)化合物的摩尔比为1:(1.5～2.0)。优选的，所述有机溶剂的加入量为每0.5mmol式(1)化合物加入1～4mL溶剂。优选的，所述反应温度为60～100℃，反应时间为0.5～18小时；更优选的，所述反应温度为70℃；反应时间为15小时。一种β-咔啉类化合物，该β-咔啉类化合物的结构为：其中，R1为氢、卤素、烷基或氰基；R2为氢、烷基；R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基；R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。优选地，所述烷基为C1-C6烷基。更优选地，R1、R2中的烷基为甲基；R4中的烷基为正丁基。优选地，所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。优选地，所述取代芳基中的每一个取代有1至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CF3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基、-CO2CH3。本专利技术所具有的有益效果：本专利技术方法的合成路线短、起始原料简单、反应条件温和，催化剂和过氧化物价廉无污染，底物范围广，产物易分离，并且当扩大到克级的反应的时候，我们的反应也能得到很好的适用性。附图说明构成本专利技术的一部分的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1是实施例1-5化合物1a的1H核磁、13C核磁谱图；图2是实施例6化合物2a的1H核磁、13C核磁谱图；图3是实施例7化合物3a的1H核磁、13C核磁谱图；图4是实施例8化合物4a的1H核磁、13C核磁谱图；图5是实施例9化合物5a的1H核磁、13C核磁谱图；图6是实施例10化合物6a的1H核磁、13C核磁谱图；图7是实施例11化合物7a的1H核磁、13C核磁谱图；图8是实施例12化合物8a的1H核磁、13C核磁谱图；图9是实施例13化合物9a的1H核磁、13C核磁谱图；图10是实施例14化合物10a的1H核磁、13C核磁谱图；图11是实施例15化合物11a的1H核磁、13C核磁谱图；图12是实施例16化合物12a的1H核磁、13C核磁谱图；图13是实施例17化合物13a的1H核磁、13C核磁谱图；图14是实施例18化合物14a的1H核磁、13C核磁谱图；图15是实施例19化合物15a的1H核磁、13C核磁谱图；图16是实施例20化合物16a的1H核磁、13C核磁谱图；图17是实施例20化合物17a的1H核磁、13C核磁谱图；图18是实施例20化合物18a的1H核磁、13C核磁谱图。具体实施方式除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例来详细说明本专利技术。实施例1：Methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)的合成在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.25mmol,63.68mg)、四丁基溴化铵(0.2mmol,65.1mg)、苯甲醛(0.375mmol,39μL)、异丙苯基过氧化氢(0.75mmol,135μL)、乙腈(2mL)，封口，在70℃下搅拌反应15小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到methyl1-phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate(1a)69.2mg，产率91％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.93(s,1H),8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(q,J＝7.6Hz,2H),7.61–7.54(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.53,142.55,141.93,137.99,137.12,135.04,129.62,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种β‑咔啉类化合物的合成方法，其特征在于：该β‑咔啉类化合物的结构为：

【技术特征摘要】
1.一种β-咔啉类化合物的合成方法，其特征在于：该β-咔啉类化合物的结构为：该方法包括如下步骤：将式(1)化合物与式(2)的化合物在含溴或者碘的催化剂、过氧化物和有机溶剂的作用下制得式(3)化合物，其反应通式为：其中，R1为氢、卤素、烷基或氰基；R2为氢、烷基；R3为甲氧基、乙氧基、苄氧基或氨基；R4为氢、烷基、芳基或各种取代芳基。2.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述R1、R2、R4中的烷基相同或不同，为C1-C6烷基；所述的取代芳基R4为2位或3位或4位中的一位或者两位有吸电子或给电子基团的芳基。3.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、二叔丁基过氧化物、异丙苯基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸叔丁酯、过硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾或醋酸碘苯中的一种或两种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的一种β-咔啉类化合物的合成方法，其特征在于：所述含溴或者碘的催化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-溴酞亚胺、四丁基溴化铵、溴化锂、溴化钠、溴化钾、氢溴酸、三苯基磷氢溴酸盐、溴乙胺氢溴酸盐、溴苯、溴代二苯甲烷、苄溴、二溴异氰尿酸、N-溴代乙酰胺、N-溴代环己内胺、单质碘、四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠、N-碘代丁二酰亚胺、亚碘酰苯、二乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彬，王震，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12