氯代氨基咪唑类化合物及其制备方法、用途和检测方法技术

一种氯代氨基咪唑类化合物及其盐，以及它们的制备方法、用途和高效液相色谱检测方法。所述氯代氨基咪唑类化合物包括4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑胺、(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)二氯磷酰胺、(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑‑2‑基)氨基磷酸。通过将这些化合物作为对照品，控制、检测磷酸肌酸二钠制备过程中的中间体及产品纯度，从而能够有效地控制磷酸肌酸二钠原料药及其制剂的质量。

Chloroaminoimidazoles and their preparation methods, uses and detection methods

The invention discloses a chloroaminimidazole compound and its salt, and a preparation method, use and high performance liquid chromatography detection method thereof. The chloroaminimidazole compounds include 4 chloro 1 methyl 1H imidazole 2 amine, (4 chloro 1 methyl 1H imidazole 2 group) dichlorophosphamide, (4 chloro 1 methyl imidazole 2) amino phosphoric acid. These compounds can be used as reference substances to control and detect the purity of intermediates and products in the preparation of creatine phosphate disodium, so as to effectively control the quality of raw materials and preparations of creatine phosphate disodium.

【技术实现步骤摘要】
氯代氨基咪唑类化合物及其制备方法、用途和检测方法
本专利技术涉及氯代氨基咪唑类化合物及其制备方法、用途和检测方法。
技术介绍
磷酸肌酸为机体重要的生理活性物质之一，它在体内的能量代谢中发挥十分重要的作用，作为机体化学能量的储备形式，用于高能磷酸键的再合成。磷酸肌酸于1927年由哺乳动物肌肉中分离得到，其后进行了化学合成，并将其制成钠盐用于临床。临床研究证实了磷酸肌酸二钠(也称磷酸肌酸钠、磷酸肌酸二钠四水合物)在保护心肌、治疗心肌损害等方面优于1,6-二磷酸果糖[广西医科大学学报,2016,33(3):516-518.]。磷酸肌酸二钠除应用于心肌保护外，还对神经细胞起保护作用，另外还是不违反兴奋剂规则的力量和速度运动比赛项目的首选运动补剂[天津药学,2004,16(1):60-62]。目前工业上大规模的磷酸肌酸二钠生产主要为化学合成法及酶促合成法。酶促合成法虽然反应条件温和、绿色环保，但操作过程烦琐、成本高、效率低，一定程度上限制了其生产规模。因此，化学合成法是外源性磷酸肌酸二钠的主要生产途径，并以肌酐在三氯氧磷条件下磷酰化反应后再水解开环的合成方法应用最广泛。常见的磷酸肌酸二钠的杂质为肌酸、肌酐、磷酸肌酐等。原料药有关物质是影响药效和引起不良反应的主要因素之一，尤其磷酸肌酸二钠是以注射剂形式用于临床，相比其它剂型，对产品的品质和安全性有更高的要求。为了磷酸肌酸二钠的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中有关物质的研究显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术人研究磷酸肌酸二钠的传统工艺发现，其中间体以及终产物中存在一些有关物质。如果这些有关物质没有被有效地除去，对终产物的质量产生较大的影响。本专利技术人进一步寻求减少磷酸肌酸二钠产品中这些有关物质的含量的方法，从而达到有效地控制磷酸肌酸二钠产品质量的目的。本专利技术人进一步研究发现，在磷酸肌酸二钠的合成过程，4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的存在，会进一步影响中间体或终产物中(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺、(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸或其盐(例如(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸二钠)的含量，最终对磷酸肌酸二钠产品的质量产生影响。为此，本专利技术一方面，提供一种氯代氨基咪唑类化合物或其盐，所述氯代氨基咪唑类化合物具有如下式(I)所示的化学结构：其中，R1为H或R为Cl或OH；当R1为H时，化合物为：当R1为R为Cl时，化合物为：当R1为R为OH时，化合物为：优选地，所述的盐选自4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐；或者(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵(NH4+)盐、二甲胺盐、三乙胺盐、四丁基铵盐、哌啶盐、吡啶盐、二甲氨基吡啶盐。(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的盐优选为其锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或钡盐，更优选为其钠盐，更优选为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸二钠。本专利技术另一方面还提供所述的4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备方法，其包括以下两种合成方法：方法一：以肌酐或其盐(例如盐酸肌酐)为起始物料，以水为诱导剂，与三氯氧磷进行回流反应生成，合成路线如下：采用适当的方法分离纯化4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺。方法二：(1)以肌酐或其盐(例如盐酸肌酐)为起始物料，加入起始物料质量的0.01％-2％的水，作为诱导剂，与三氯氧磷进行回流反应。除去多余的三氯氧磷，优选减压蒸馏除去，优选将三氯氧磷回收利用；(2)向反应体系中加入起始物料质量的2-10倍，优选5-8倍的溶剂，搅拌后过滤，优选抽滤(滤液含有二氯磷酰肌酐为主要成分，可用于合成磷酸肌酐二钠)；所述溶剂选自卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃；优选卤代烃，更优选二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；更优选二氯甲烷；(3)向滤饼中加入水，或者加无机酸水溶液控制pH＜2，进行水解反应，优选室温加水水解，然后调节反应体系pH值至8-12，优选9-10，优选加入NaOH调节pH值；(4)用起始物料质量(肌酐或其盐)的10-50倍，优选25-35倍的溶剂萃取，优选分2-3次萃取，之后，将萃取溶剂蒸除，得到4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺粗品；优选用溶剂洗涤该粗制品，洗涤溶剂用量优选为始物料质量的0.1-1倍，优选0.4-0.6倍；步骤(4)的溶剂为：卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃、4-8碳脂肪醇等与水不互溶的有机溶剂，优选正丁醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚等，更优选氯仿、二氯甲烷，最优选二氯甲烷；合成路线如下：可选地，上述4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备方法，进一步包括以下步骤：(5)向所述粗品中加入粗品质量的20-50倍，优选25-35倍的溶剂溶解，优选向溶液中加入活性炭并过滤除去，所述溶剂与步骤(4)中的溶剂相同；(6)将溶液浓缩至原粗品质量的5-15倍，优选8-10倍，加热溶解澄清后放置析晶获得4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺纯品；优选用溶剂洗涤该纯品，洗涤溶剂用量优选为始物料质量的0.1-1倍，优选0.4-0.6倍，所述溶剂与步骤(4)中的溶剂相同。本专利技术还提供一种(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法，其包括以下步骤：(1)以肌酐或其盐(例如盐酸肌酐)为起始物料，加入起始物料质量的0.01％-2％的水，作为诱导剂，与三氯氧磷进行回流反应。除去多余的三氯氧磷，优选减压蒸馏除去，优选将三氯氧磷回收利用；(2)在常温下，向反应体系中加入起始物料质量的2-10倍，优选5-8倍的溶剂，搅拌后过滤，优选抽滤(滤液含有二氯磷酰肌酐为主要成分，可用于合成磷酸肌酐二钠)，得到的滤饼为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺粗品；所述溶剂为：卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃，优选乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚等无水溶剂，更优选无水氯仿、无水二氯甲烷，最优选无水氯仿，合成路线如下：可选地，上述(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法，进一步包括以下处理步骤：(3)将粗品用起始物料质量(即肌酐或其盐质量)的10-50倍，优选15倍的溶剂，在低于溶剂回流温度下加热溶解；优选向溶液中加入活性炭并过滤除去；所述溶液与步骤(2)溶剂相同。(4)将滤液在-80～10℃，优选-20～0℃温度下冷冻析晶，获得(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺精制品。可选地，在上述4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺和(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法中，所述三氯氧磷与肌酐或其盐(如肌酐盐酸盐)的体积重量比(ml/g)为：10～60:1，优选20～40:1。本专利技术还提供一种(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的制备方法，其包括以下步骤：(1)在合适的温度下将(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺加入水中进行水解反应，优选水加入量为(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯代氨基咪唑类化合物或其盐，所述氯代氨基咪唑类化合物具有如下式(I)所示的化学结构：

【技术特征摘要】
1.一种氯代氨基咪唑类化合物或其盐，所述氯代氨基咪唑类化合物具有如下式(I)所示的化学结构：其中，R1为H或R为Cl或OH；当R1为H时，化合物为：4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺；当R1为R为Cl时，化合物为：(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺；当R1为R为OH时，化合物为：(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸；优选地，所述的盐选自4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐；或者(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵(NH4+)盐、二甲胺盐、三乙胺盐、四丁基铵盐、哌啶盐、吡啶盐、二甲氨基吡啶盐，(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的盐优选为其锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或钡盐，更优选为其钠盐，更优选为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸二钠。2.一种4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备方法，其合成路线图如下：其包括以下步骤：(1)以肌酐或其盐(例如盐酸肌酐)为起始物料，加入起始物料质量的0.01％-2％的水作为诱导剂，与三氯氧磷在回流下进行反应后，除去多余的三氯氧磷；(2)向反应体系中加入起始物料质量的2-10倍，优选5-8倍的溶剂，搅拌后过滤；所述溶剂选自卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃；优选为卤代烃，更优选选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；更优选二氯甲烷；(3)向滤饼中加入水，或者加无机酸水溶液控制pH＜2，进行水解反应，优选室温加水水解，然后调节反应体系pH值至8-12，优选9-10，优选加入NaOH调节pH值；(4)用起始物料质量的10-50倍，优选25-35倍的溶剂萃取，优选分2-3次萃取，然后，蒸馏除去萃取溶剂，得到4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺粗品；所述萃取溶剂选自：卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃、4-8碳脂肪醇；优选选自正丁醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚，更优选选自氯仿、二氯甲烷，更优选为二氯甲烷；优选用与萃取相同的溶剂洗涤该粗制品，洗涤溶剂用量优选为始物料质量的0.1-1倍，更优选0.4-0.6倍；可选地，所述4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备方法进一步包括以下步骤：(5)向所述粗品中加入粗品质量的20-50倍，优选25-35倍的溶剂溶解，优选向溶液中加入活性炭处理，然后过滤除去活性炭，所述溶剂与步骤(4)中的溶剂相同；(6)将溶液浓缩至原粗品质量的5-15倍，优选8-10倍，加热溶解澄清后放置析晶，得4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺；优选进一步用溶剂洗涤所得产物，洗涤溶剂用量优选为始物料质量的0.1-1倍，优选0.4-0.6倍，所述溶剂与步骤(4)中的溶剂相同；可选地，在上述4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-胺的制备方法中，所述三氯氧磷与肌酐或其盐(如肌酐盐酸盐)的体积重量比(ml/g)为：10～60:1，优选20～40:1。3.一种(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法，其合成路线如下：包括以下步骤：(1)以肌酐或其盐(例如盐酸肌酐)为起始物料，加入起始物料质量的0.01％-2％的水作为诱导剂，与三氯氧磷在回流下进行反应后，除去多余的三氯氧磷；(2)在常温下，向反应体系中加入起始物料质量的2-10倍，优选5-8倍的溶剂，搅拌后过滤，得到的滤饼为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺粗品；所述溶剂为：卤代烃、醋酸烷基酯、2-8碳脂肪(芳基)醚、2-8碳烷烃、6-8碳芳烃，优选乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚等无水溶剂，更优选无水氯仿、无水二氯甲烷，最优选无水氯仿；可选地，上述(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法，进一步包括以下处理步骤：(3)将粗品用起始物料质量的10-50倍，优选15倍的溶剂，在低于溶剂回流温度下加热溶解；优选向溶液中加入活性炭处理后，过滤除去活性炭；所述溶液与步骤(2)溶剂相同；(4)将滤液在-80～10℃，优选-20～0℃温度下冷冻析晶，获得(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺精制品；可选地，在上述(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺的制备方法中，所述三氯氧磷与肌酐或其盐(如肌酐盐酸盐)的体积重量比(ml/g)为：10～60:1，优选20～40:1。4.一种(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的制备方法，其合成路线如下：其包括以下步骤：(1)在合适的温度下将(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺加入水中进行水解反应；优选水加入量为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)二氯磷酰胺质量的2-5倍，更优选2.5-3.5倍；(2)加入溶剂，溶剂加入量为水质量的5-10倍，优选8-10倍，搅拌至产生固体，过滤，滤饼为(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸；所述溶剂为：C1-C4的醇类、丙酮、丁酮以及水溶性醚类(优选四氢呋喃、二氧六环、乙二醇单甲醚)的至少一种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的至少一种，最优选甲醇、丙酮的混合溶剂；可选地，上述(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的制备方法，进一步包括以下处理步骤：(3)向所得产物中加入溶剂并打浆洗涤，过滤除去溶剂，固体加水溶解，优选向水溶液中加入活性炭处理后，过滤除去活性炭，所述水的量与步骤(1)相同，所述溶剂与步骤(2)中的溶剂相同；(4)然后加入水溶液体积的20-60倍，优选30-36倍体积的溶剂，放置析晶，得到(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸精制品；优选用溶剂洗涤该精制品，所述溶剂与步骤(2)中的溶剂相同；优选在步骤(4)之前，将水溶液加热浓缩至总体积的40-60％；可选地，上述(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸的制备方法中，所述水解在30℃以下进行，优选10℃以下进行，更优选在4℃以下进行，进一步优选在冰浴条件下进行，最优选以加入碎冰代替水进行反应。5.一种(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基磷酸盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)以(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建塔，许洁，
申请(专利权)人：上海慈瑞医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31