本发明专利技术公开了一种低成本高收率高纯度7‑酮石胆酸的制备方法，其特征在于，将鹅去氧胆酸加入到有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌溶解；加入溴化盐和酸，搅拌溶解；加入溴酸盐进行反应；加入终止剂，搅拌终止反应；加入水，使产物析晶；固液分离，固体产物用水多次洗涤后干燥，得到7‑酮石胆酸。本发明专利技术采用了常见且安全的试剂，在比较温和的条件下，将鹅去氧胆酸选择性的氧化成7‑酮石胆酸，产物纯度大于98.0％，收率大于85％。所述路线选用的试剂价格便宜，操作简单，工艺重现性高，后处理简单，产品纯度高且收率高，易于实现工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法
本专利技术涉及一种低成本高收率的7-酮石胆酸的制备方法，属于化学合成
技术介绍
鹅去氧胆酸化学名为3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，以下简称CDCA，是第一代溶石药，用于胆固醇性胆结石症，对胆色素性结石和混合性结石也有一定疗效。但由于其水溶性差，且具有一定的肝细胞毒性，逐渐被第二代溶石药熊去氧胆酸取代。熊去氧胆酸华学名为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，以下简称UDCA，是一种常见的溶石药，其制剂常用于胆囊胆固醇结石——必须是X射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常；胆汁淤积性肝病(如：原发性胆汁性肝硬化)；胆汁反流性胃炎。奥贝胆酸化学名为6α-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)。7-酮石胆酸化学名3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸，是合成熊去氧胆酸和奥贝胆酸的重要中间体，以下简称7K-LCA，因此7-酮石胆酸具有重要的研究价值，研究其生产成本低、安全、收率高、纯度高的制备方法具有重要的经济和社会意义。CN201910361130公开了一种7-酮石胆酸的精制方法，其包括以下步骤：7-酮石胆酸粗品先在酸催化下与醇成酯，在混合溶剂中精制后，再在碱性条件下水解，得到7-酮石胆酸精制品。该专利技术适用于7-酮石胆酸的精制，未公布其具体的合成方法和收率。CN201510119223公开了一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法，包括以下步骤：将7-酮石胆酸混合物充分溶解于有机溶剂中，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，缓慢加热至20～80℃，进行硅烷化反应；反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；在沉淀中加入10～15倍于沉淀体积、浓度为2～5％的无机酸，充分搅拌形成悬浊液；将悬浊液在30～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；将沉淀用水洗至中性，用混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸。该方法使用到了硅烷化试剂，成本较高，也未公布其具体的合成方法和收率。CN201710224278公开了一种7-酮石胆酸的化学合成方法。该方法采用胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α-羟基的醚化、12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮石胆酸。该专利技术合成7-酮石胆酸的方法采用胆酸为原料，合成方法新颖，但是合成步骤较长，还使用到了催化加氢，操作条件苛刻，生产周期长，不利于大生产和环境友好。其中胆酸的氧化使用的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应条件温和，但价格较贵。CN201810434944公开了一种奥贝胆酸，7-酮石胆酸及熊去氧胆酸的制备方法，采用胆酸为原料，经过3α-羟基的选择性保护，7α-羟基的选择性氧化，24位羧基的酯化，12α-羟基的甲磺酸酯化，消除，水解，硅醚化，缩合，再经水解，催化氢化，羰基还原等反应，制备得到所述奥贝胆酸。中间体经催化氢化，制备得到所述7-酮石胆酸；再经还原，制备得到所述熊去氧胆酸。该专利技术在氧化前对3-羟基进行保护，该专利技术的合成步骤比CN201710224278中的步骤还要长，还使用到了催化加氢，操作条件苛刻，同样不利于大生产。其中胆酸衍生物的氧化使用的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、氯铬酸吡啶(PCC)、邻碘酰苯甲胺(IBX)或三氧化铬等，反应条件温和，但试剂价格较贵，且不易去除。CN201710223915公开了一种7-酮石胆酸的化学合成方法，该方法采用胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的苄基酯化、3α-羟基的酯化、12α-羟基的甲磺酸酯化、消除、加氢、水解等反应合成所述熊去氧胆酸的中间体7-酮石胆酸。该专利技术方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、但是到了催化加氢，操作条件苛刻，生产步骤长，生产周期长，不利于大生产。其中所述的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。CN200610029416《一种7-酮石胆酸的制备方法》公开了一种7-酮石胆酸的制备方法，将鹅去氧胆酸溶于有机溶剂构成电解液，在有氧化介质溴化钾存在的条件下，恒电流电解所说的电解液获得目标物，其中：电解的电流密度为47.6A/m2～190.4A/m2。该专利技术使用电解氧化，用到了金属电极，易引入重金属，且批量受到电量影响，不易放大生产。CN201610969854公开了一种利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)氧化丙酮溶解的鹅去氧胆酸生成7-酮石胆酸，结合生物酶催化将7-酮石胆酸(7k-LCA)催化合成熊去氧胆酸(UDCA)的新思路。该合成工艺简单，合成路线短，转化率高。该报道中生物酶不易获得和推广，且生产成本不易控制。CN201910327982公开了一种熊去氧胆酸的生产工艺，它以鹅去氧胆酸为底物，经过7α-类固醇脱氢酶和/或含有7α-类固醇脱氢酶的菌体进行催化反应，所得的产物经过陶瓷膜过滤，去除酶蛋白或菌体，得到7-酮石胆酸；再以得到的7-酮石胆酸为底物，经过7β-类固醇脱氢酶和/或含有7β-类固醇脱氢酶的菌体进行催化反应，所得的产物经过陶瓷膜过滤，去除酶蛋白或菌体，得到熊去氧胆酸粗品。该专利技术使用了生物酶类产品以及树脂和纳米过滤膜等，生产工艺难以精确化控制，生产成本不易控制。CN201710008586公开一种7α-羟基类固醇脱氢酶基因Y1-a-1。该基因的核苷酸序列可编码一种7α-羟基类固醇脱氢酶，能够催化鹅去氧胆酸(CDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)生成7-酮石胆酸(7K-LCA)、牛磺7-酮石胆酸(T7K-LCA)，对CDCA或TCDCA的催化活性为现有撒丁岛梭菌7α-HSDH的2倍多。该专利技术使用了生物酶类产品，生产工艺难以放大并精确化控制，生产成本不易控制。CN201710226997公开了7-酮石胆酸(7K-LCA)的化学合成方法。该方法采用胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的苄基酯化、3α-羟基的醚化、12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮石胆酸。本专利技术合成步骤较长，还使用到了催化加氢，操作条件苛刻，生产周期长，不利于大生产和环境友好。其中胆酸的氧化使用的氧化剂为NBS，反应条件温和，但价格较贵。CN201810195150公开了一种酶促法合成熊去氧胆酸的方法，以鹅去氧胆酸为起始原料合成熊去氧胆酸的方法。该方法以鹅去氧胆酸为底物，在50mM的磷酸缓冲液中溶解，首先在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2)以及通入氧气的情况下，利用7-α类固醇脱氢酶催化氧化鹅去氧胆酸得到7-酮基石胆酸；然后在NAD、L-苹果酸以及苹果酸脱氢酶存在的情况下，利用7-β类固醇脱氢酶催化还原7-酮石胆酸得到熊去氧胆酸。该方法没有使用有机溶剂，操作简单，反应条件温和易控，但是使用到了生物酶类催化剂，反应时间长，难以放大，不利本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1)：将鹅去氧胆酸加入到有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌溶解；/n步骤2)：在步骤1)得到的溶液中加入溴化盐和酸，搅拌溶解；其中，鹅去氧胆酸与溴化盐加入量的摩尔比为1：(0.05～0.5)；酸的加入量为使鹅去氧胆酸与酸中氢离子的摩尔比为1：(0.2～1)；/n步骤3)：在步骤2)得到的混合物中加入溴酸盐进行反应；其中，鹅去氧胆酸与溴酸盐的摩尔比为1：(0.35～0.5)；/n步骤4)：在步骤3)得到的混合物中加入终止剂，搅拌终止反应；/n步骤5)：在步骤4)得到的混合物中加入水，使产物析晶；/n步骤6)：将步骤5)得到的混合物固液分离，固体产物用水多次洗涤后干燥，得到7-酮石胆酸。/n
【技术特征摘要】
1.一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将鹅去氧胆酸加入到有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌溶解；
步骤2)：在步骤1)得到的溶液中加入溴化盐和酸，搅拌溶解；其中，鹅去氧胆酸与溴化盐加入量的摩尔比为1：(0.05～0.5)；酸的加入量为使鹅去氧胆酸与酸中氢离子的摩尔比为1：(0.2～1)；
步骤3)：在步骤2)得到的混合物中加入溴酸盐进行反应；其中，鹅去氧胆酸与溴酸盐的摩尔比为1：(0.35～0.5)；
步骤4)：在步骤3)得到的混合物中加入终止剂，搅拌终止反应；
步骤5)：在步骤4)得到的混合物中加入水，使产物析晶；
步骤6)：将步骤5)得到的混合物固液分离，固体产物用水多次洗涤后干燥，得到7-酮石胆酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中鹅去氧胆酸与混合溶液的比例为1kg：(12～30)L。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中有机溶剂与水的体积比为(3～10)：1；所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：许洁，李永，谢光华，
申请(专利权)人：上海慈瑞医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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