一种二溴卫茅醇的生产新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种二溴卫茅醇的生产新工艺，反应中加入1‑甲基‑3‑丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂，溴化氢在较低浓度时仍然可以顺利反应，在反应中加入提供溴离子的物质，能提高反应选择性、催化反应的速率，有效地促进反应进行，提升二溴卫矛醇的收率。本发明专利技术提供的方法成本低、操作简单，安全环保，易于工业化应用。

A New Process for the Production of Dibromofenuronol

The invention discloses a new process for the production of dibromofenvalerate, in which 1_methyl_3_propylimidazole hexafluorophosphate ionic liquid catalyst is added to the reaction, and hydrogen bromide can still react smoothly at relatively low concentration. Adding a substance providing bromide ion in the reaction can improve the selectivity of the reaction and the rate of the catalytic reaction, effectively promote the reaction and enhance the dibromofenvalerate alcohol. Yield. The method provided by the invention has the advantages of low cost, simple operation, safety and environmental protection, and is easy for industrial application.

【技术实现步骤摘要】
一种二溴卫茅醇的生产新工艺
本专利技术属于药物中间体领域，具体涉及一种二溴卫茅醇的生产新工艺。
技术介绍
二溴卫矛醇又称二溴半乳糖醇，外文名：Dibromidulcitol,Mitolactol,D-galactitol.，外文缩写：DBD；化学名：1，6-二溴-1，6-二脱氧卫矛醇；分子式：C6H12Br2O4。结构如下：二浪卫茅醇(Dibromoeluleitol,缩写DBD)系具抗肿瘤活性的糖类衍生物,国内外研究证明动物实验有广泛的抗肿瘤活性,能干扰DNA、RNA及蛋白质的合成,是一细胞周期非特异性药。十多年来匈牙利和美国等对该药进行了广泛的综合研究,有的学者认为DBD可能成为临床肿瘤学中重要的新抗癌剂。我国近几年来也曾有个别地区用少量试制品在临床试用的报导。我们在南蛇藤根抗病毒有效成分的研究中,发现南蛇藤根中卫茅醇含量高达1拓左右(以干粉汁)。为了充分利用江西这一丰富的中草药资源,我们以南蛇藤提取的卫茅醇为原料合成了抗癌剂二嗅卫茅醇。经江西国药厂试制成片剂,并在江西医学院二附院内科用以治疗慢性粒细胞白血病患者,获关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：“抗癌剂二溴卫茅醇的合成”《江西医学院学报》1984年第二期公开的制备方法为：在常压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90℃(±1℃)适宜加热时间为9小时；氢溴酸浓度应不低于69-70％，否则收率大大降低；重结晶溶液沸点不能太高，加热时间不能太长，否则都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为40％(以摩尔计)。“水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱”《国外医药.合成药.生化药.制剂分册》1989年第10卷第4期，亦提到了二溴卫矛醇的制备方法：将半乳糖醇400mg置于冷冻玻璃反应釜并溶于浓HBr1.2ml中，密闭该容器，在70℃水浴中加热12小时，将混合液倒入3g冰中，DBD立即结晶，待冰全部溶解后，滤过，滤渣溶于热甲醇中，重结晶。”该方法没有公开二溴卫矛醇的收率。按目前已公开的技术方法，所得的二溴卫矛醇结晶纯度低、收率不稳定；相应的精制手段也未见任何的公开报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种二溴卫茅醇的生产新工艺。本专利技术的目的是通过下列措施实现的：一种二溴卫茅醇的生产新工艺，该方法是向提供溴离子的物质与极性溶剂组成的混合溶剂中加入1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂，然后同时滴加氢溴酸溶液和卫茅醇，在离子液体催化剂的作用下，氢溴酸和卫茅醇发生溴化反应，制得二溴卫茅醇溶液，反应液静置分层，分离1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体层和产物层，产物层用水洗涤至中性，抽干，得二溴卫矛醇粗品，加粗品重量0.5～100倍、体积百分比浓度不低于50％的乙醇浸泡0.1小时以上，抽干，低温减压干燥，得二溴卫矛醇粗结晶。所述氢溴酸溶液为浓度为40～62％，优选地，所述的水溶液浓度为48～62％。所述的氢溴酸溶液加入量为卫茅醇重量的1～20倍，优选为3～15倍，最优选为5～10倍。所述离子液体催化剂的用量占氢溴酸和卫茅醇原料总量的10～20wt％。所述离子液体催化剂1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐由如下方法制备：以1,3-丙基内酯和N-甲基咪唑为原料，在乙酸乙酯存在下，于60～80℃进行反应至产生白色沉淀，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤、烘干，得到1-(3-磺酸基)丙基-3-丙基咪唑盐；将所述1-(3-磺酸基)丙基-3-丙基咪唑盐加水溶解，加入六氟磷酸于80-90℃进行反应，随后除去水份得到淡黄色黏稠状液体产物，即为1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂。离子液体(IonicLiquids简称ILs)又称为室温离子液体，是室温下呈离子状态的盐类物质，具有不挥发、不氧化、强极性、对无机和有机化合物有很好的溶解性等特性，被广泛用于代替易挥发化学溶剂的环保型溶剂。1-甲基-3-丙基基咪唑六氟磷酸盐即是现有技术中已知的一种离子液体催化剂，被用于化学反应中，用于克服常规的固体酸等催化剂存在的腐蚀性强、设备投资高、副反应多、污染环境、难以循环利用、产品与反应体系难以分离等缺陷。其中极性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、四氢呋喃、乙醚、二氧六环等。其中提供溴离子的物质选自溴的盐或含溴的酸中的一种或多种，这些提供溴离子的物质优选为NaBr、KBr、LiBr、IBr、BrCl。其中提供溴离子的物质与极性溶剂组成的混合溶剂中的极性溶剂的用量按质量百分比计为混合溶剂用量的61～99％，提供溴离子的物质用量按质量百分比计为混合溶剂用量的1～39％。其中氢溴酸和卫茅醇的滴加时间一般为1～10小时，最好在3～8小时。其中溴化反应分三个阶段控制，第一阶段温度为1～50℃，反应2～14小时，第二阶段温度为50～70℃，反应4～8小时，第三阶段温度为70～90℃，反应2～6小时。本专利技术有益效果：1)由于溴化氢在水溶液及有机酸溶液中溶解度不同，含溴化氢的氢溴酸溶液通常制备所得最高浓度为62％，氢溴酸冰醋酸溶液最高浓度为33％，超过以上浓度在生产及运输、使用过程中均非常危险。在反应过程中，当溴化氢在溶液中的浓度到达一定下限时，因为原料不足，反应很难发生，反应几乎停滞。但是反应中加入离子液体催化剂，由于某种未知的反应机理，溴化氢在较低浓度时仍然可以顺利反应，使卫矛醇溴化为二溴卫矛醇。2)专利技术人发现随着反应的进行，原料中溴化氢浓度降低，二溴卫矛醇的生成越来越难，因为溴化反应时溴不足，会造成更多一溴取代物的生成，从而降低二溴卫矛醇的收率，并且会增加结晶中的杂质。这时，如果在反应中加入提供溴离子的物质，能提高反应选择性、催化反应的速率，有效地促进反应进行，提升二溴卫矛醇的收率。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。【实施例1】称取36.8g1,3-丙基内酯，并量取300ml乙酸乙酯加入反应器内，装上恒压滴液漏斗、磁力搅拌器和回流冷凝管，在水浴锅中加热升温至60℃时缓慢加入24.6gN-甲基咪唑，待滴加完成后，使体系保温在80℃反应2h，至产生白色沉淀；对体系进行减压抽滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼，放入烘箱内100℃烘干，所得产品为1-甲基-3-丙基咪唑盐；将所述1-甲基-3-丙基咪唑盐加水溶解，加入六氟磷酸于80℃进行反应，随后除去水份得到淡黄色黏稠状液体产物，即为1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂。【实施例2】在装有搅拌器，温度计及恒压滴液漏斗的四口瓶中，加入95g四氢呋喃、30g溴化钠、13g1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐，启动搅拌装置，在50℃条件下同时滴加80g浓度为50％的氢溴酸溶液及23g卫茅醇，控制滴加速度，使两者在5小时内同时滴完，保温反应约4小时后升温到60℃，保温5小时，再升温到90℃，保温3小时，制得二溴卫茅醇溶液，反应液静置分层，分离1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体层和产物层，产物层用水洗涤至中性，抽干，得二溴卫矛醇粗品，加粗品重量3倍、体积百分比浓度为62％的乙醇浸泡0.1小时以上，抽干，低本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于：向提供溴离子的物质与极性溶剂组成的混合溶剂中加入1‑甲基‑3‑丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂，然后同时滴加氢溴酸溶液和卫茅醇，在离子液体催化剂的作用下，氢溴酸和卫茅醇发生溴化反应，制得二溴卫茅醇溶液，反应液静置分层，分离1‑甲基‑3‑丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体层和产物层，产物层用水洗涤至中性，抽干，得二溴卫矛醇粗品，加粗品重量0.5～100倍、体积百分比浓度不低于50％的乙醇浸泡0.1小时以上，抽干，低温减压干燥，得二溴卫矛醇粗结晶。

【技术特征摘要】
1.一种二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于：向提供溴离子的物质与极性溶剂组成的混合溶剂中加入1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体催化剂，然后同时滴加氢溴酸溶液和卫茅醇，在离子液体催化剂的作用下，氢溴酸和卫茅醇发生溴化反应，制得二溴卫茅醇溶液，反应液静置分层，分离1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐离子液体层和产物层，产物层用水洗涤至中性，抽干，得二溴卫矛醇粗品，加粗品重量0.5～100倍、体积百分比浓度不低于50％的乙醇浸泡0.1小时以上，抽干，低温减压干燥，得二溴卫矛醇粗结晶。2.根据权利要求1所述的二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于：所述氢溴酸溶液为浓度为40～62％，优选地，浓度为48～62％。3.根据权利要求1所述的二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于，所述的氢溴酸溶液加入量为卫茅醇重量的1～20倍，优选为3～15倍，最优选为5～10倍。4.根据权利要求1所述的二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于，所述离子液体催化剂的用量占氢溴酸和卫茅醇原料总量的10～20wt％。5.根据权利要求1所述的二溴卫茅醇的生产新工艺，其特征在于，所述离子液体催化剂1-甲基-3-丙基咪唑六氟磷酸盐由如下方法制备：以1,3-丙基内酯和N-甲基咪唑为原料，在乙酸乙酯存在下，于60-80℃进行反应至产生白色沉淀，滤出沉淀物并用乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：董秋月，杨彩花，
申请(专利权)人：杭州更蓝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33