用于治疗皮肤的伤口、病症和疾病的组合物和方法技术

本公开部分地涉及包含一种或多种多核苷酸的药物组合物，所述药物组合物适于增强、增加、加强和/或强化受试者中的胶原α‑1(VII)链多肽和/或赖氨酰羟化酶3多肽和/或角蛋白I型细胞骨架17多肽的水平。本公开还部分地涉及用于在受试者中提供皮肤的伤口、病症或疾病的预防性、缓和性或治疗性缓解的药物组合物和方法，所述受试者包括具有大疱性表皮松解症的一种或多种症状或有出现大疱性表皮松解症的一种或多种症状风险的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗皮肤的伤口、病症和疾病的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年4月08日提交的美国临时申请序列号62/320,316的优先权，该临时申请以引用的方式整体并入本文。在ASCII文本文件上提交的序列表以下在ASCII文本文件上提交的内容以引用的方式整体并入本文：计算机可读形式(CRF)的序列表(文件名：761342000140SEQLIST.txt，记录日期：2016年12月28日，大小：394KB)。专利
本公开部分地涉及用于在受试者中提供皮肤的伤口、病症或疾病的预防性、缓和性或治疗性缓解的组合物和方法，所述受试者包括具有大疱性表皮松解症的一种或多种症状或有出现大疱性表皮松解症的一种或多种症状风险的受试者。
技术介绍
许多严重的疾病相关皮肤状况与罹患这些疾病的患者中的一种或多种遗传性病症相关联。一种这样的疾病，即大疱性表皮松解症(EB)是一组遗传性病症，这些病症导致受影响个体的皮肤和粘膜在受到轻微损伤或摩擦(诸如刮擦、摩擦或擦伤)时就起泡和受侵蚀。营养不良型大疱性表皮松解症(DEB)是EB的主要形式之一。这种疾患的体征和症状在受影响个体中差异很大，从轻度(起泡可能只影响手部、足部、膝盖和肘部)到重度(大范围起泡和瘢痕形成，可能导致视力丧失、毁容以及其他严重的且有时是致命的医疗状况)不等。营养不良型大疱性表皮松解症分为三个主要类型。常染色体显性营养不良型大疱性表皮松解症(称为显性营养不良型大疱性表皮松解症或DDEB)通常是最温和的形式，起泡通常局限于手部、足部膝盖和肘部。另外两种类型的营养不良型大疱性表皮松解症，即Hallopeau-Siemens型隐性营养不良型大疱性表皮松解症和非Hallopeau-Siemens型隐性大疱性表皮松解症(统称为隐性营养不良型大疱性表皮松解症或RDEB)更为严重。RDEB的特征通常为皮肤和粘膜的大量起泡和瘢痕形成。水疱通常遍布全身，包括粘膜(诸如口腔和消化道的内层)，而这些水疱的愈合会导致广泛的瘢痕形成。口腔和食道受损会使食物难以咀嚼和吞咽，导致慢性营养不良和生长缓慢。广泛瘢痕形成的并发症可包括手指和脚趾融合、关节畸形和眼睛炎症而导致视力丧失。此外，罹患RDEB的患者有很高的风险发展鳞状细胞癌，鳞状细胞癌在该患者群体中可能异常具有侵袭性，通常会变得危及生命。尽管这三种类型的营养不良型大疱性表皮松解症的严重程度不同，但它们具有许多共同的特征，并且是由相同的基因突变所引起的。营养不良型大疱性表皮松解症是由Col7a1基因的突变所引起的，该基因编码胶原α-1(VII)链蛋白(胶原7)(Collagenalpha-1(VII)chainprotein(Collagen7))。在DEB患者中已鉴别出该基因的多于240个不同突变。此外，在营养不良型表皮松解症患者中也观察到编码胶原修饰赖氨酰羟化酶3酶(LH3)的PLOD3基因表达的显着降低。胶原α-1(VII)链蛋白起到增强和稳定皮肤的作用，而赖氨酰羟化酶3在功能性胶原α-1(VII)链蛋白的合成和分泌中起关键作用。简而言之，翻译Col7a1转录物，并对所得肽进行翻译后修饰，方式为使所得肽的脯氨酸残基(通过脯氨酰羟化酶)和赖氨酸残基(通过赖氨酰羟化酶，例如LH3)羟基化。然后，可使羟基赖氨酸残基糖基化，随后三种糖基化肽形成三螺旋(称为前胶原)，并从细胞分泌。然后，分泌的前胶原可以与更高级的结构缔合，形成锚原纤维。然后锚原纤维可用于帮助组织、稳定和辅助上皮基底膜的粘附。上皮基底膜负责将上皮锚定至下面的疏松结缔组织，并且对于真皮-表皮稳定性(真皮表皮连接完整性)是必需的。Col7a1基因的突变及PLOD3表达水平的降低削弱了胶原α-1(VII)链蛋白在营养不良型大疱性表皮松解症患者中正确连接表皮与真皮的能力，从而导致皮肤脆弱。大疱性表皮松解症患者的治疗选择有限，当前的护理重点是控制疾病的症状，包括提供控制疼痛和瘙痒的药物，施用口服抗生素以避免皮肤和粘膜上的开放性伤口引起的感染，以及手术策略解决疤痕形成和畸形。用于治疗大疱性表皮松解症的根本病因的研究方法包括通过皮内注射施用纯化的胶原7、含有胶原7的成纤维细胞或编码胶原7的病毒载体。由于许多DEB患者在大面积的易受创伤的部位(诸如骶骨、臀部、足部、腰背部和手部)上有多处伤口，所以任何涉及皮内注射的治疗都会极具侵入性，因为这些大的伤口区域都将需要注射，可能要反复注射，即使注射时间间隔不清楚。因此，显然需要针对大疱性表皮松解症患者的低创/微创/非侵入性治疗选择，这些治疗选择可以解决在该患者群体中观察到的胶原α-1(VII)链蛋白的缺陷以及赖氨酰羟化酶3蛋白的缺陷。本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公布、非专利文献和UniProtKB/Swiss-Prot登录号，均以引用的方式整体并入本文中，如同每个单独的参考文献被具体地和单独地指出以引用的方式并入。
技术实现思路
为了满足这些需求，本公开部分地涉及用于在受试者，特别是具有大疱性表皮松解症的一种或多种症状或有出现大疱性表皮松解症的一种或多种症状风险的受试者中提供皮肤的伤口、病症或疾病的预防性、缓和性或治疗性缓解的组合物和方法。特别地，本公开部分地涉及通过施用(例如，以局部方式或以透皮方式施用)包含编码胶原α-1(VII)链多肽、赖氨酰羟化酶3多肽、角蛋白I型细胞骨架17多肽和/或它们的嵌合多肽的一种或多种多核苷酸的药物组合物来治疗个体的方法。因此，本公开的某些方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：包含载体的病毒，其中所述载体包含编码胶原α-1(VII)链多肽、赖氨酰羟化酶3多肽或它们的嵌合多肽的一种或多种转基因；以及药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、仙台病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒或它们的任何杂合病毒。在一些实施方案中，病毒是复制缺陷型的。在一些实施方案中，病毒是单纯疱疹病毒(HSV)。在一些实施方案中，单纯疱疹病毒是1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒或它们的任何衍生物。在一些实施方案中，单纯疱疹病毒包含修饰的包膜。在一些实施方案中，相对于野生型单纯疱疹病毒，修饰的包膜改变了单纯疱疹病毒的组织嗜性。在一些实施方案中，修饰的包膜包含突变的单纯疱疹病毒糖蛋白。在一些实施方案中，载体是HSV-1扩增子或HSV-1杂合扩增子。在一些实施方案中，HSV-1杂合扩增子是HSV/AAV杂合扩增子、HSV/EBV杂合扩增子和HSV/EBV/RV杂合扩增子、或HSV/睡美人(SleepingBeauty)杂合扩增子。在一些实施方案中，载体是重组单纯疱疹病毒基因组。在一些实施方案中，重组单纯疱疹病毒基因组是重组HSV-1基因组、重组HSV-2基因组或它们的任何衍生物。在一些实施方案中，重组单纯疱疹病毒基因组包含立即早期单纯疱疹病毒基因中的失活性突变。在一些实施方案中，单纯疱疹病毒基因是ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41或UL55。在一些实施方案中，重组单纯疱疹病毒基因组包含ICP4、ICP27和UL55基因中的失活性突变。在一些实施方案中，重组单纯疱疹病毒基因组包含ICP4、ICP22、ICP27、ICP47和UL55基因中的失活性突变。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：a)包含载体的病毒，其中所述载体包含编码选自由以下组成的组的多肽的一种或多种转基因：胶原α‑1(VII)链多肽、赖氨酰羟化酶3多肽和它们的嵌合多肽；以及b)药学上可接受的载剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/320,3161.一种药物组合物，其包含：a)包含载体的病毒，其中所述载体包含编码选自由以下组成的组的多肽的一种或多种转基因：胶原α-1(VII)链多肽、赖氨酰羟化酶3多肽和它们的嵌合多肽；以及b)药学上可接受的载剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、仙台病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒或它们的任何杂合病毒。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒是单纯疱疹病毒(HSV)。4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述病毒是复制缺陷型的。5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述单纯疱疹病毒是1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒或它们的任何衍生物。6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述单纯疱疹病毒包含修饰的包膜。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中相对于野生型单纯疱疹病毒，所述修饰的包膜改变了所述单纯疱疹病毒的组织嗜性。8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述修饰的包膜包含突变的单纯疱疹病毒糖蛋白。9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体是HSV-1扩增子或HSV-1杂合扩增子。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述HSV-1杂合扩增子是HSV/AAV杂合扩增子、HSV/EBV杂合扩增子和HSV/EBV/RV杂合扩增子、或HSV/睡美人杂合扩增子。11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体是重组单纯疱疹病毒基因组。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组是重组HSV-1基因组、重组HSV-2基因组或它们的任何衍生物。13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含立即早期单纯疱疹病毒基因中的失活性突变。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述单纯疱疹病毒基因是选自由以下组成的组：ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41和UL55。15.如权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP4和ICP22基因中的失活性突变。16.如权利要求11至14中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0和ICP4基因中的失活性突变。17.如权利要求15或权利要求16所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4和ICP22基因中的失活性突变。18.如权利要求15至17中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22和ICP27基因中的失活性突变。19.如权利要求15至18中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22、ICP27和UL55基因中的失活性突变。20.如权利要求15至18中任一项所述的药物组合物，其中所述失活性突变是所述基因的编码序列的缺失。21.如权利要求15至20中任一项所述的药物组合物，其还包含所述ICP47基因中的失活性突变。22.如权利要求11至21中任一项所述的药物组合物，其还包含所述UL41基因中的失活性突变。23.如权利要求11至22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在一个或多个病毒基因座内包含所述一种或多种转基因。24.如权利要求11至23中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在ICP4病毒基因座中的一个或多个内包含所述一种或多种转基因。25.如权利要求11至24中任一项所述的药物组合物，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在UL41病毒基因座内包含所述一种或多种转基因。26.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体在递送到靶细胞中时能够在所述靶细胞内复制。27.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂适于局部施用或透皮施用。28.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种转基因包含miRNA结合位点。29.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种转基因与一种或多种异源启动子可操作地连接。30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述一种或多种异源启动子是选自由以下组成的组：人巨细胞病毒(HCMV)立即早期启动子、延伸因子-1(EF1)启动子以及它们的任何组合。31.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体包含编码胶原α-1(VII)链多肽的转基因。32.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体包含两种转基因，其中每种转基因均编码胶原α-1(VII)链多肽。33.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶原α-1(VII)链多肽与SEQIDNO：2的序列具有至少80％的序列同一性。34.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶原α-1(VII)链多肽是片段，其中所述片段具有SEQIDNO：2的至少100个连续氨基酸。35.如权利要求1所述的药物组合物，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成。36.如权利要求1所述的药物组合物，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。37.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述赖氨酰羟化酶3多肽与SEQIDNO：4的序列具有至少80％的序列同一性。38.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述赖氨酰羟化酶3多肽是片段，其中所述片段具有SEQIDNO：4的至少100个连续氨基酸。39.如权利要求1所述的药物组合物，其中当所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述赖氨酰羟化酶3多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的一种或多种胶原多肽上羟基赖氨酸残基的形成。40.如权利要求1所述的药物组合物，其中当所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。41.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体至少包含第一转基因和第二转基因。42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述第一转基因编码胶原α-1(VII)链多肽，并且所述第二转基因编码赖氨酰羟化酶3多肽。43.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述载体包含多顺反子性的转基因。44.如权利要求43所述的药物组合物，其中所述多顺反子性转基因在第一开放阅读框(ORF)上编码胶原α-1(VII)链多肽，并且在第二开放阅读框(ORF)上编码赖氨酰羟化酶3多肽。45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述第一ORF和所述第二ORF由内部核糖体进入位点(IRES)分开。46.如权利要求42至45中任一项所述的药物组合物，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽和所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽处于约等摩尔比。47.如权利要求42至45中任一项所述的药物组合物，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽和所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。48.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述嵌合多肽包含在所述胶原α-1(VII)链多肽与所述赖氨酰羟化酶3多肽之间的接头多肽。49.如权利要求48所述的药物组合物，其中所述接头多肽是T2A、P2A、E2A或F2A接头多肽。50.如权利要求48或49所述的药物组合物，其中所述接头多肽与SEQIDNO：6、SEQIDNO：8、SEQIDNO：10或SEQIDNO：12的序列具有至少80％的序列同一性。51.如权利要求48至50中任一项所述的药物组合物，其中所述嵌合多肽与SEQIDNO：14、SEQIDNO：16、SEQIDNO：18、SEQIDNO：20、SEQIDNO：22、SEQIDNO：24、SEQIDNO：26或SEQIDNO：28的序列具有至少80％的序列同一性。52.如权利要求48至51中任一项所述的药物组合物，其中当所述嵌合多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。53.一种在受试者中提供皮肤的伤口、病症或疾病的预防性、缓和性或治疗性缓解的方法，所述方法包括以局部方式或以透皮方式施用能够增强、增加、加强和/或强化所述受试者的一种或多种细胞中的胶原α-1(VII)链多肽和/或赖氨酰羟化酶3多肽的水平的药物组合物。54.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含：a)包含载体的病毒，其中所述载体包含编码选自由以下组成的组的多肽的一种或多种转基因：胶原α-1(VII)链多肽、赖氨酰羟化酶3多肽和它们的嵌合多肽；以及b)药学上可接受的载剂。55.如权利要求54所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、仙台病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒或它们的任何杂合病毒。56.如权利要求54所述的方法，其中所述病毒是单纯疱疹病毒(HSV)。57.如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述病毒是复制缺陷型的。58.如权利要求56所述的方法，其中所述单纯疱疹病毒是1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒或它们的任何衍生物。59.如权利要求56所述的方法，其中所述单纯疱疹病毒包含修饰的包膜。60.如权利要求59所述的方法，其中相对于野生型单纯疱疹病毒，所述修饰的包膜改变了所述单纯疱疹病毒的组织嗜性。61.如权利要求59所述的方法，其中所述修饰的包膜包含突变的单纯疱疹病毒糖蛋白。62.如权利要求54所述的方法，其中所述载体是HSV-1扩增子或HSV-1杂合扩增子。63.如权利要求62所述的方法，其中所述HSV-1杂合扩增子是HSV/AAV杂合扩增子、HSV/EBV杂合扩增子和HSV/EBV/RV杂合扩增子、或HSV/睡美人杂合扩增子。64.如权利要求54所述的方法，其中所述载体是重组单纯疱疹病毒基因组。65.如权利要求64所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组是重组HSV-1基因组、重组HSV-2基因组或它们的任何衍生物。66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含立即早期单纯疱疹病毒基因中的失活性突变。67.如权利要求66所述的方法，其中所述单纯疱疹病毒基因是选自由以下组成的组：ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41和UL55。68.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP4和ICP22基因中的失活性突变。69.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0和ICP4基因中的失活性突变。70.如权利要求68或权利要求69所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4和ICP22基因中的失活性突变。71.如权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22和ICP27基因中的失活性突变。72.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22、ICP27和UL55基因中的失活性突变。73.如权利要求68至72中任一项所述的方法，其中所述失活性突变是所述基因的编码序列的缺失。74.如权利要求68至73中任一项所述的方法，其还包括所述ICP47基因中的失活性突变。75.如权利要求64至74中任一项所述的方法，其还包括所述UL41基因中的失活性突变。76.如权利要求64至75中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在一个或多个病毒基因座内包含所述一种或多种转基因。77.如权利要求64至76中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在ICP4病毒基因座中的一个或多个内包含所述一种或多种转基因。78.如权利要求64至77中任一项所述的方法，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组在UL41病毒基因座内包含所述一种或多种转基因。79.如权利要求54所述的方法，其中所述载体在递送到靶细胞中时能够在所述靶细胞内复制。80.如权利要求54所述的方法，其中所述药学上可接受的载剂适于局部施用或透皮施用。81.如权利要求54所述的方法，其中所述一种或多种转基因包含miRNA结合位点。82.如权利要求54所述的方法，其中所述一种或多种转基因与一种或多种异源启动子可操作地连接。83.如权利要求82所述的方法，其中所述一种或多种异源启动子是选自由以下组成的组：人巨细胞病毒(HCMV)立即早期启动子、延伸因子-1(EF1)启动子以及它们的任何组合。84.如权利要求54所述的方法，其中所述载体包含编码胶原α-1(VII)链多肽的转基因。85.如权利要求54所述的方法，其中所述载体包含两种转基因，其中每种转基因均编码胶原α-1(VII)链多肽。86.如权利要求54所述的方法，其中所述胶原α-1(VII)链多肽与SEQIDNO：2的序列具有至少80％的序列同一性。87.如权利要求54所述的方法，其中所述胶原α-1(VII)链多肽是片段，其中所述片段具有SEQIDNO：2的至少100个连续氨基酸。88.如权利要求54所述的方法，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成。89.如权利要求54所述的方法，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。90.如权利要求54所述的方法，其中所述赖氨酰羟化酶3多肽与SEQIDNO：4的序列具有至少80％的序列同一性。91.如权利要求54所述的方法，其中所述赖氨酰羟化酶3多肽是片段，其中所述片段具有SEQIDNO：4的至少100个连续氨基酸。92.如权利要求54所述的方法，其中当所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述赖氨酰羟化酶3多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的一种或多种胶原多肽上羟基赖氨酸残基的形成。93.如权利要求54所述的方法，其中当所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。94.如权利要求54所述的方法，其中所述载体至少包含第一转基因和第二转基因。95.如权利要求94所述的方法，其中所述第一转基因编码胶原α-1(VII)链多肽，并且所述第二转基因编码赖氨酰羟化酶3多肽。96.如权利要求54所述的方法，其中所述载体包含多顺反子性的转基因。97.如权利要求96所述的方法，其中所述多顺反子性转基因在第一开放阅读框(ORF)上编码胶原α-1(VII)链多肽，并且在第二开放阅读框(ORF)上编码赖氨酰羟化酶3多肽。98.如权利要求97所述的方法，其中所述第一ORF和所述第二ORF由内部核糖体进入位点(IRES)分开。99.如权利要求95至98中任一项所述的方法，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽和所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽处于约等摩尔比。100.如权利要求95至98中任一项所述的方法，其中当所述胶原α-1(VII)链多肽和所述赖氨酰羟化酶3多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。101.如权利要求54所述的方法，其中所述嵌合多肽包含在所述胶原α-1(VII)链多肽与所述赖氨酰羟化酶3多肽之间的接头多肽。102.如权利要求101所述的方法，其中所述接头多肽是T2A、P2A、E2A或F2A接头多肽。103.如权利要求101或102所述的方法，其中所述接头多肽与SEQIDNO：6、SEQIDNO：8、SEQIDNO：10或SEQIDNO：12的序列具有至少80％的序列同一性。104.如权利要求101至103中任一项所述的方法，其中所述嵌合多肽与SEQIDNO：14、SEQIDNO：16、SEQIDNO：18、SEQIDNO：20、SEQIDNO：22、SEQIDNO：24、SEQIDNO：26或SEQIDNO：28的序列具有至少80％的序列同一性。105.如权利要求101至104中任一项所述的方法，其中当所述嵌合多肽在受试者的一种或多种靶细胞中表达时，所述多肽增强、增加、加强和/或强化所述受试者的锚原纤维形成、上皮基底膜组织和/或上皮基底粘附。106.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物每天施用一次、两次、三次、四次、五次或更多次。107.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物施用于所述受试者的一个或多个受影响的区域和/或未受影响的区域。108.如权利要求53所述的方法，其中所述皮肤的所述疾病或病症是大疱性表皮松解症、皮肤癌、牛皮癣、扁平苔癣、狼疮、红斑痤疮、湿疹、皮肤念珠菌病、蜂窝织炎、脓疱疮、褥疮、丹毒、寻常型鱼鳞病、皮肌炎、肢端皮炎、淤积性皮炎、内瑟顿综合征、单纯大疱性表皮松解症(LAMB3基因)、常染色体隐性先天性鱼鳞病、着色性干皮病和类天疱疮中的一种或多种。109.一种分离的嵌合多肽，其中所述分离的嵌合多肽包含；a)胶原α-1(VII)链多肽；b)赖氨酰羟化酶3多肽；以及c)接头多肽；其中所述胶原α-1(VII)链多肽和所述赖氨酰羟化酶3多肽由所述接头多肽分开。110.如权利要求109所述的分离的嵌合多肽，其中所述胶原α-1(VII)链多肽与SEQIDNO：2的序列具有至少80％的序列同一性。111.如权利要求109所述的分离的嵌合多肽，其中所述赖氨酰羟化酶3多肽与SEQIDNO：4的序列具有至少80％的序列同一性。112.如权利要求或109所述的分离的嵌合多肽，其中所述接头多肽与SEQIDNO：6、SEQIDNO：8、SEQIDNO：10或SEQIDNO：12的序列具有至少80％的序列同一性。113.如权利要求109至112中任一项所述的分离的嵌合多肽，其中所述分离的嵌合多肽与SEQIDNO：14、SEQIDNO：16、SEQIDNO：18、SEQIDNO：20、SEQIDNO：22、SEQIDNO：24、SEQIDNO：26或SEQIDNO：28的序列具有至少80％的序列同一性。114.一种编码如权利要求109至113中任一项所述的嵌合多肽的多核苷酸。115.一种包含如权利要求114所述的多核苷酸的载体。116.如权利要求115所述的载体，其中所述载体是HSV-1扩增子或HSV-1杂合扩增子。117.如权利要求116所述的载体，其中所述HSV-1杂合扩增子是HSV/AAV杂合扩增子、HSV/EBV杂合扩增子和HSV/EBV/RV杂合扩增子、或HSV/睡美人杂合扩增子。118.如权利要求115所述的载体，其中所述载体是重组单纯疱疹病毒基因组。119.如权利要求118所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组是重组HSV-1基因组、重组HSV-2基因组或它们的任何衍生物。120.如权利要求118或119所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含立即早期单纯疱疹病毒基因中的失活性突变。121.如权利要求120所述的载体，其中所述单纯疱疹病毒基因是选自由以下组成的组：ICP0、ICP4、ICP22、ICP27、ICP47、tk、UL41和UL55。122.如权利要求118至121中任一项所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP4和ICP22基因中的失活性突变。123.如权利要求118至121中任一项所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0和ICP4基因中的失活性突变。124.如权利要求122或权利要求123所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4和ICP22基因中的失活性突变。125.如权利要求122至124中任一项所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22和ICP27基因中的失活性突变。126.如权利要求122至125中任一项所述的载体，其中所述重组单纯疱疹病毒基因组包含所述ICP0、ICP4、ICP22、ICP27和UL55基因中的失活性突变。127.如权利要求122至126中任一项所述的载体，其中所述失活性突变是所述基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·克里希南，P·阿加沃，
申请(专利权)人：克里斯托生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US