【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞信号传导抑制剂、它们的制剂及其方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(a)-119(d)中的一款或多款，本申请要求2016年2月11日提交的美国专利申请No.62/293,928的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。
本公开总体涉及细胞信号传导抑制剂、包含该抑制剂的组合物和制剂以及其用途。具体而言，本公开提供了CSF-1R抑制剂，所述抑制剂显示出以减少的毒性对CSF/CSF-1R信号传导通路持续抑制。本公开还提供了超分子组合治疗剂，其中，将所述CSF-1R抑制剂与化疗试剂、激酶抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种组合，其各自任选地与脂质缀合。
技术介绍
在过去几年，靶向治疗一直作为癌症治疗方法受到瞩目。其在癌症患者中产生高的应答率和改善的总存活率。然而，与其它原癌基因靶向治疗一致，初始患者应答的耐久性有限并且肿瘤最终复发i。越来越认识到肿瘤微环境在肿瘤增殖、侵袭、转移和化疗耐药(chemoresistance)中起重要作用。肿瘤微环境通过免疫抑制向肿瘤提供了有利的小生境(niche)。克服肿瘤微环境的这种免疫抑制性质在癌症治疗中引起了特别的关注。肿...
【技术保护点】
1.式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.11 US 62/293,9281.式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体：其中，‘Xa’为C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团A＝H、O、NH、SB＝CH、ND＝C、O、NH、SE＝C、O、NH、SF＝CH、NG＝C、O、NH、S；‘Xb’为‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者它们的任意组合。2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：直接键；或原子，例如氧或硫；单元，例如NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、SO、SO2、SO2NH；或原子链，例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基或炔基杂芳基；其中，一个或多个亚甲基能够被O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、可裂解的连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止；其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：直接键、酯、醚、酰胺或含有共价接头的任何官能团。4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括至少一个可裂解的基团。5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括：琥珀酸、富马酸、丙炔酸、乙二醇、二甘醇、或者天然氨基酸或非天然氨基酸，或者它们的任意组合。6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括以下的至少一种：草酸、丙二酸、戊二酸、乙二胺、乙二醇、二甘醇、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、丙烯酸、丁-2-烯酸、戊-2-烯酸、己-2-烯酸、2-丙炔酸、丁-2-炔酸、戊-2-炔酸、己-2-炔酸、乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、乙炔、丙炔、丁-1-炔或戊-1-炔，或它们的任意组合。7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：-C(O)CH2CH2C(O)-；-C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3；-C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)CH2(CH2)mC(O)NH-，其中，‘m’为1至4；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X-，其中，‘n’为1至10，R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇，Y为C、O、NH、S，且X为C、O、NH、S；-C(O)CH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-；-C(O)CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基，并且n为1、2或3；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)C≡C(CH2)n-C(O)-，其中，n为1、2或3；-C(O)C≡C(CH2)n-，其中，n为0、1或2；-C(O)CH＝CH(CH2)nC(O)-，其中，n为0、1、2或3；-C(O)CH＝CH(CH2)n-，其中，n为1、2或3；以及-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-。8.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物选自于由以下所组成的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸；天然存在的脂质分子，1,3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、10-十一碳烯酸、1-三十二烷醇、1-二十七烷醇、1-二十九烷醇、2-乙基己醇、雄烷、花生酸、花生四烯酸、花生醇、山嵛酸、山嵛醇、CapmulMCMC10、癸酸、癸醇、辛醇、辛酸、饱和脂肪醇C12-C18的辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂、SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂，Cer-PE)、神经酰胺磷酰甘油、三十六烷酸、蜡酸、蜡酸、蜡醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇、胆烷、胆甾烷、胆固醇、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十八烷醇、双高-γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸、蛋黄卵磷脂、二十碳五烯酸、二十碳烯酸、反油酸、反式亚麻醇、反式亚油醇、反油醇、芥酸、瓢儿菜醇、雌烷、乙二醇二硬脂酸酯(EGDS)、Geddic酸、geddyl醇、甘油二硬脂酸酯(I型)EP(PrecirolATO5)、甘油三辛酸/癸酸酯、甘油三辛酸/癸酸酯(355EP/NF)、单辛酸甘油酯(CapmulMCMC8EP)、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯(三棕榈精)、三十一烷酸、二十一烷醇、二十一烷酸、二十七烷酸、十七烷酸、十七烷醇、三十六烷酸、异硬脂酸、异硬脂醇、虫漆蜡酸、月桂酸、月桂醇、二十四烷酸、二十四烷醇、反式亚油酸、亚油酸、亚麻醇、亚油醇、十七烷酸、Mead、蜂花酸、蜂花醇、褐煤酸、褐煤醇、三十烷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻醇、新癸酸、新庚酸、新壬酸、神经酸、二十九烷酸、十九烷醇、十九烷酸、十九烷酸、油酸、油醇、棕榈酸、棕榈油酸、棕榈油醇、壬酸、壬醇、二十五烷酸、十五烷醇、十五烷酸、磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)、磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)、磷脂酰丝氨酸(PS)、聚甘油-6-二硬脂酸酯、孕烷、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、三十三烷酸、蓖麻油酸、蓖麻油醇、十六碳烯酸、大豆卵磷脂、硬脂酸、十八碳四烯酸、硬脂醇、二十三烷酸、十三烷醇、十三烷酸、三油精、十一烷醇、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸；所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物通过间隔物缀合至药物分子；其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族二羧酸/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸，或它们的衍生物。9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物选自于由以下所组成的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸或天然存在的脂质分子；脂质、脂质衍生物或脂质缀合物通过间隔物缀合至药物分子，其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸，或它们的衍生物。10.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质缀合物为与选自包括如下的组中的化合物缀合的所述脂质或脂质衍生物：CSF-1R抑制剂、激酶抑制剂、化疗药物和免疫调节剂或者它们的任意组合。11.如权利要求10所述的化合物，其中，所述免疫调节剂为抗体、细胞因子或它们的组合。12.如权利要求11所述的化合物，其中，所述抗体为治疗抗体或靶向抗体或它们的组合。13.如权利要求11所述的化合物，其中，所述细胞因子为干扰素、白介素或它们的组合。14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式23的化合物：其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。15.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式24的化合物：其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3。16.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式25的化合物：其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。17.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式26的化合物：其中，‘m’为1至4。18.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式27的化合物：其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺或硫醇；Y为C、O、NH、S；且X为C、O、NH、S。19.如权利要求1的化合物，所述化合物选自：以及20.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为BLN101：21.一种组合物，所述组合物包含式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，以及药学上可接受的赋形剂：其中，‘Xa’为C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团A＝H、O、NH、SB＝CH、ND＝C、O、NH、SE＝C、O、NH、SF＝CH、NG＝C、O、NH、S；‘Xb’为‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或其任意组合。22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的所述式I的化合物。23.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含激酶抑制剂、化疗试剂或免疫调节剂或者它们的任意组合。24.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含辅助脂质。25.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的激酶抑制剂。26.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的化疗试剂。27.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约...
【专利技术属性】
技术研发人员：莫尼迪帕·罗伊，古塔曼·比斯瓦斯，赫曼特·苏利亚万斯，阿努夫哈布·慕克吉，阿希什·库尔卡尼，希莱蒂塔亚·森古普塔，
申请(专利权)人：成事在人肿瘤学公司，布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。