基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其结构式如通式I所示，

【技术实现步骤摘要】
基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用
本专利技术涉及医药
，特别涉及药物化学合成领域，具体是指一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、其药物组合物及其应用。
技术介绍
知母是我国常见的中药之一，它是百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBunge的干燥块茎，具有消渴热中、除邪气、消除肢体浮肿之功效，为常用的滋阴药之一。它的提取物已经被证明具有利尿、抗糖尿病、抗血小板凝集、抗真菌等生物活性，而且也表现出对环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制作用。癌症是目前危害人类健康最主要的疾病之一，全球约有15％的人类死亡都是由癌症引起的。现在癌症的治疗手段主要有手术切除、放射性疗法、化学疗法或这些方法的并用，但在很大程度上仍以化学疗法为主。癌症的产生和发展是外界环境因素与遗传物质相互作用的结果。恶性肿瘤的形成与发展的重要基础是细胞的失控增殖与转移扩散，因此可以通过控制细胞凋亡的途径与发放从而达到治疗肿瘤疾病的目的，这也是目前治疗癌症的一种重要手段。随着众多学科的发展，抗癌药物的种类明显增多，有细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物等。寻找高效、高选择性、低毒、无耐药性并且急需的新型抗癌药物仍然极具挑战性，且相当迫切。中国具有丰富的中药资源，一些天然产物也有被用于抗肿瘤治疗的，比如喜树碱。螺甾烷皂苷已被证明具有多种活性，比如：抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎活性，还能抗血小板聚集、抗糖尿病和良好的细胞毒性。诱导恶性肿瘤细胞向正常表型分化是肿瘤治疗的新途径之一，寻找低毒高效的分化诱导剂是诱导分化治疗的关键。一些天然产物如人参皂苷等能诱导多种恶性细胞的表型逆转，包括白血病细胞、畸胎瘤细胞、肝癌细胞等。这说明天然产物在对癌细胞的诱导分化方面具有一定的应用前景。所以，用于制备抗癌药物的知母菝契皂苷元结构的衍生物是十分具有实用价值的。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述现有技术中的缺陷，提供可用于基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，并提供了知母菝契皂苷元结构的衍生物的合成路线。为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其中所述的衍生物具有下述通式(I)的化合物其中，Z为单杂环、双杂环或NR1R2，杂原子可以是硫、氧、NH或NRa中的一个或2个；R1和R2各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基；R1和R2可以一起形成三至八元环，该三至八元环可被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5或三至八元杂环，杂原子可以是硫、氧、NH或NRa；X为C(Rb)(Rc)、C(O)或S(O)2；Rb和Rc可以一起形成三至八元碳环或杂原子为硫、氧、N、NH或NRa的三至八元杂环，该环可被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5或杂原子为O、S、NRa中的一个或两个的三至八元杂环，其中。Y为C(Rd)(Re)、C(O)或S(O)2；Rd和Re可以一起形成三至八元环或三至八元杂环，杂原子可以是硫、氧、NH或NRa；Ra、Rb、Rc、Rd、Re独立地为无取代基或包括至少一个取代基的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基，其中的取代基包括：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5；Rb和Rd可以被一个化学键连接；n为0至10的整数；m为0或1。优选地，所述的衍生物的结构式如通式II所示：式中，Y、R1、R2、n的定义如上述。优选地，所述的衍生物的结构式如通式III所示：式中，R1、R2的定义如上述。在另一优选例中，所述的衍生物的结构式如通式IV所示：式中，R1、R2的定义如上述。优选地，所述衍生物为以下化合物、以下化合物的非对映异构体混合物或以下化合物的对映异构体中的一种：优选地，所述的衍生物包括其上任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的相应氘代化合物。本专利技术的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：上述的通式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的载体；优选地，还包括抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物包括化疗药物、靶向肿瘤治疗药物或肿瘤治疗抗体药物中的一种或多种。优选地，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。优选地，所述抗肿瘤药物包括但不限于癌症的免疫治疗药物：PD-1抗体，CTLA-4抗体，PD-L1抗体，PD-L2抗体，任何一种其它化疗药物或靶向治疗药物，例如激酶抑制剂。本专利技术还提供了一种所述的化合物在治疗癌症、眼疾、心理障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病的应用。优选地，所述癌症包括但不限于：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，包括在其他远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。采用本专利技术的基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用，通过对知母皂苷元结构进行了系统性地修饰和衍生化，结合相关肿瘤细胞抑制活性测试，意外地发现很多衍生化合物具有优越的肿瘤细胞抑制活性，特别是对于多种脑肿瘤细胞的生长有着出乎意料的高抑制活性，对于治疗多种癌症具有潜在的广泛用于和巨大价值，弥补了现有技术在在知母皂苷元结构修饰的衍生物的不足，具有重要科学和商业应用价值。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，下面对本专利技术的具体实施方法作进一步说明。本专利技术中的术语“烷基”，是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基((CH3)3CCH2-)。在本专利技术中，术语“烷基”包括取代或未取代的烷基。在本专利技术中，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(较佳地1～6个，更佳地1～3个)取代基所取代。在本专利技术中，所述的“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1～6个，更佳地1～3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基。在本专利技术中，术语“环烷基”表示取代或未取代的C3-C12环烷基。在本专利技术中，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基可以是饱和或不饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式I所示，

【技术特征摘要】
1.一种基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式I所示，其中，Z为单杂环、双杂环或NR1R2，单杂环或双杂环中的杂原子为硫、氧、NH或NRa中的一个或两个；R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基，或者R1和R2一起形成三至八元环，所述的三至八元环包括一个或多个选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5或杂原子为硫、氧、NH或NRa的三至八元杂环的取代基；X为C(Rb)(Rc)、C(O)或S(O)2，Rb和Rc一起形成三至八元碳环或杂原子为硫、氧、N、NH或NRa的三至八元杂环，Rb和Rc一起形成的三至八元碳环或杂原子为硫、氧、N、NH或NRa的三至八元杂环被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5或杂原子为O、S、NRa中的一个或两个的三至八元杂环；Y为C(Rd)(Re)、C(O)或S(O)2，Rd和Re一起形成三至八元环或杂原子为硫、氧、NH或NRa的三至八元杂环；Ra、Rb、Rc、Rd、Re独立地为无取代基或包括至少一个取代基的C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基，其中的取代基包括：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3或-SF5；X为C(Rb)(Rc)，Y为C(Rd)(Re)，Rb和Rd通过一个化学键相连接；n为0至10的整数；m为0或1。2.根据权利要求1所述的基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式II所示，3.根据权利要求1或2所述的基于知母菝契皂苷元结构的衍生物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：慕晓军，王娜，
申请(专利权)人：莱芜清博汇能医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37