一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法。其包括：将卡铂和1，1‑环丁烷二羧酸，以及水混合反应，结晶，制备得到的双环铂为针状晶体，收率超过85％，贵金属铂利用率超过97％。所述方法绿色环保，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法
本专利技术涉及一种医药化合物的制备方法，具体而言，本专利技术涉及高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法。
技术介绍
双环铂(Dicycloplatin)据称是我国独立专利技术的铂类抗癌药。我国食品药品总局将其归入I类新药。其专利技术人认为，它是由主体分子卡铂与客体分子1，1-环丁烷二羧酸通过四条氢键所构成的超分子，其结构如下：我们迄今已发现双环铂的研究报告和论文近50篇其中4件专利涉及其制备方法。双环铂专利技术人要求产品呈针状的结晶体，我们认为很有道理。因为通过结晶可以保证产品的纯度。考虑到双环铂在HPLC的过程中分解为卡铂和二羧酸，其纯度的测定需要同时计算这分解出的卡铂和二羧酸的数量，相互参照，这可能给产品纯度的判断带来歧义。在此情况下对产品性状的严格要求乃成为对于纯度的又一重保障。但是专利技术人的原创专利所披露的制备程序无法重复，其余三件专利所给出的产物均非双环铂专利技术人所要求的针状晶体。纯度也不够。我们迄今尚未见有任何一种程序适合工业生产。原创专利CN1311183A(和CN1314357A)通过四个实施例说明双环铂的制备，即实施例1、3、4、7。其中唯有实施例1是以卡铂为原料：但该实施例没有提及产物的纯度和熔点。在其制备程序中，注明原料卡铂和环丁烷二羧酸的克分子数均为10.0mmol，据此，环丁烷二羧酸对于卡铂的摩尔比MRDA/KB等于1比1。但是该专利技术人所陈述的数值(卡铂3.54g，环丁烷二羧酸16.2g)所对应的摩尔数则分别为：卡铂(分子量371.3)9.534mmol和环丁烷二羧酸(分子量144.1)112.42mmol，二者的摩尔比MRDA/KB为11.79。我们研究发现，遵循上述程序，无论MRDA/KB等于1比1还是11.79比1，都不能获得高纯度的双环铂针状晶体，得到的产物仅仅为原料卡铂。该专利中实施例3、4、7是以顺铂为原料合成双环铂，并报道产物的熔点为182-184℃。在这三个实施例中，实际投料的数量与专利技术人所注明的克分子数也有矛盾，没有说明全部必要的反应参数，尤其是全部4个实施例无一例外地以乙醇处理粗产品，并以水重结晶。作为一名化学家，理所当然地将“乙醇洗涤”理解为洗脱杂质，将“水重结晶”理解为精制，似乎十分合理。然而基于我们的研究，乙醇处理将令双环铂分解为卡铂和二羧酸，水的分解作用更快而且彻底。双环铂的针状晶体是从水溶液内析出的，却不能接触水，这一情况出乎人们的意料之外。这也许正是一些化学家不能成功获得合格产品的原因之一。总之上述专利中的四个实施例均不能给出该专利技术人所描述的双环铂针状晶体。因为分解所产生的二羧酸被乙醇洗脱而进入滤液，水重结晶导致残余的双环铂彻底分解，重结晶溶液在冷却下所给出的只能是反应的原料卡铂。专利技术人在2012年获得双环铂的新药证书之后2年，通过又一件专利CN104122280A专利技术人也婉转地承认了双环铂遇水分解的性质。CN104693245A也公开了一种双环铂的制备方法。其实施例1公开了具体的制备方法，其中的卡铂与1，1-环丁烷二羧酸按照摩尔比1∶1混合。但该专利制备的产品并未涉及双环铂的晶体，其甚至没有报道产物的熔点。基于我们的研究，1，1-环丁烷二羧酸与卡铂按照1比1的比例混合，在溶液内不可能析出双环铂。该专利的制备程序与其所给出的分析结果不完全匹配。我们按照该专利的程序，所得到的产物是粉末状混合物。CN106132408A也公开了一种双环铂的制备方法。其中公开了10个实施例，除实施例5使用卡铂118.6g而外，参与反应的卡铂规模为15mg至5g之间。实施例5所用的二羧酸对于卡铂的摩尔比为1.31(417mmol/319mmol)，水对于卡铂的重量比为5。基于文献报道和我们的实验，卡铂本身在水中的溶解度仅为1.8％，即使考虑到二羧酸的助溶作用，也不超过3％，所以欲令卡铂溶解，在室温下水的用量不能低于卡铂重量的30倍。该实施例5所用的水的量仅为卡铂重量的5倍，所以反应必定是非均相的。在室温甚至5℃的低温下的非均相反应，难以均匀彻底，难以给出完整的晶体。而且该专利没有指明每一实施例的收率，特别是没有说明实施例产品的纯度。另外，该专利专利技术人对其产品无一例外地均以水洗涤。基于我们的研究，水能很快并且彻底地令双环铂分解成卡铂和二羧酸。这一事实也已经被双环铂的专利技术人在其后期专利CN104122280A中所认可，其中说明书第2页，第4和7行公开了“双环铂在溶液中完全解离成卡铂和环丁二酸”；“双环铂在溶液状态下(例如水溶液)中完全解离成卡铂和环丁二酸。”，所以经过水洗的双环铂必定含有其所分解而成的卡铂，影响产品的纯度。为了制得高纯度的双环铂针状晶体，基于我们的研究，必须提供足量的溶剂水以备双环铂温和地结晶。在此前提下，二羧酸对于卡铂的克分子配比MRDA/KB必须大于3。否则，即便溶剂水的量足够，双环铂也不可能以针状晶体析出。而且也有文献(Determinationmethodsfortheanticancerdrugdicyclopatin，asupramoleculeassembledthroughhydrogenbongding.，XuqingYang，JianweiZheng，QinghuaSong，etal；Analyst，2015.140.2074-2712.)指出，将卡铂和二羧酸的混合溶液旋转蒸发至干或者冷冻干燥，均可产生双环铂，但转化不可能彻底，更不可能形成好的晶体，所以这不能成为一种制备方法，更不可能成为一种工业化制备方法。另外，CN106132408A还将不同的溶剂试用于制备，如乙醇、乙腈、异丙醇等，得到混合物，效果也不理想，反应不完全，难以将残余的卡铂与所期待的产物双环铂彻底分离。对于现有的前述三件专利所提出的双环铂的制备方法，我们不止于上述理论和逻辑的分析，更对其实施例加以严格的模拟(参见本申请的实施例部分)，结果显示，现有的技术或者不能给出正确的产品，或者产物的纯度不明，或者不能给出高纯度的产物结晶，不能满足食药总局对于药物纯度的基本要求。他们的反应规模也很小，距离工业化很远。因此我们提出一种制备高纯度针状双环铂晶体的制备方法和工业化程序。专利CN106995467A是在二羧酸对卡铂的克分子比例为1至1.5的条件下，利用微波加速双环铂的形成，提高生产效率。其反应产物的收率为65.3％至90.0％，纯度为81％至97％，尚未符合药典要求。分析方法不明，没有报道产物的DSC熔点，也没有目测熔点。上述专利文献和非专利文献，其内容在此全部引入并做参考。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高纯度针状双环铂晶体的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度针状双环铂晶体的可工业化的制备工艺。为达到上述专利技术目的，本专利技术采取下述技术方案：一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法，其包括下述步骤：(1)将卡铂和1，1-环丁烷二羧酸，以及水混合形成澄清溶液，反应；(2)直接将步骤(1)的反应液结晶，不经精制直接得到高纯度针状晶体；术语“精制”是本领域技术人员熟知的，指的是化学领域中，对制备得到的产物进行纯化处理，优选重结晶或色谱纯化。所述方法的反应条件为：1，1-环丁烷二羧酸对于卡铂的摩尔比为4～16；反应时间为0.5～6h；所述水为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将卡铂和1，1‑环丁烷二羧酸，以及水混合形成澄清溶液，反应；(2)直接将步骤(1)的反应液结晶，不经精制直接得到高纯度针状晶体；其中，控制晶体析出率不超过75％，保证产品纯度不低于99.5％；优选地，控制析出率为50～75％，更优选地，析出率为50～60％，保证产品纯度超过99.9％。

【技术特征摘要】
2017.06.21 CN 20171047295501.一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法，其特征在于包括下述步骤：(1)将卡铂和1，1-环丁烷二羧酸，以及水混合形成澄清溶液，反应；(2)直接将步骤(1)的反应液结晶，不经精制直接得到高纯度针状晶体；其中，控制晶体析出率不超过75％，保证产品纯度不低于99.5％；优选地，控制析出率为50～75％，更优选地，析出率为50～60％，保证产品纯度超过99.9％。2.根据权利要求1所述的高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法，其特征在于，所述的反应条件为：1，1-环丁烷二羧酸对于卡铂的摩尔比为4～16；反应时间为0.5～6h；所述水为去离子水；反应温度为室温～50℃，优选地，所述室温为10～35℃；优选地，溶剂水对于卡铂的重量比例为30～55；优选地，所述的结晶条件为：反应液经活性炭脱色后，在2-8小时内自然冷却至室温，然后在10-14℃避光静置，结晶4-10天，最后于0～6℃静置结晶15-30天。3.根据权利要求1所述的高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法，其特征在于，所述的反应条件为：1，1-环丁烷二羧酸对于卡铂的摩尔比为4～10；反应时间为0.5～2h；所述水为去离子水；反应温度为室温～45℃，优选地，所述室温为10～35℃；优选地，溶剂水对于卡铂的重量比例为40-50；优选地，所述的结晶条件为：反应液经活性炭脱色后，在2-8小时自然冷却至室温，然后在10-14℃避光静置结晶4-10天，最后于0～4℃静置结晶15-30天。4.根据权利要求1所述的高...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋勤华，范如霖，冯建科，
申请(专利权)人：宋勤华，范如霖，冯建科，
类型：发明
国别省市：江苏,32