在癌症疗法作为预测工具的内质网应激和用于癌症治疗的联合疗法制造技术

本发明专利技术提供了用于评估治疗对癌症患者的影响的方法、药剂和试剂盒。另外，本发明专利技术涉及用于在被治疗的癌症患者中降低抗癌剂的施用标准护理剂量的联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在癌症疗法作为预测工具的内质网应激和用于癌症治疗的联合疗法
本公开涉及个性化医疗。更具体地，本公开提供了用于预测癌症疗法的效果的方法、试剂盒和组合物。另外，本公开涉及用于降低被治疗的癌症患者中抗癌剂的标准护理剂量的联合治疗。
技术介绍
被认为作为背景与当前公开的主题相关的参考文献如下：[1]Mehta,S.etal.,2010,TherapeuticAdvancesinMedicalOncology2(2):125-148.[2]Lee,A.S.2007,CancerResearch67(8):3496-3499.[3]Zheng,Y.Z.etal.,2014,BreastCancerResearchandTreatment145:349-358.[4]Sato,M.etal.,2010,AdvancesinGenetics69:97-114.[5]Han,K.S.etal.,2015,Oncotarget6:34818-30.[6]WO2008/042508.[7]US2009/0181472.[8]WO02/082076.[9]WO02/077176.[10]WO2006/046239.[11]WO2007/122622[12]WO2007/091240.[13]WO2008/075349.[14]Sandler,U.etal.,2010,Recentadvancesinclinicalmedicine,ISSN:1790-5125.[15]Sandler,U.etal.,2010,JExperimentalTherapeuticsandOncology8:327-339.[16]WO2015/083167.[17]Eisenhauer,E.A.etal.,2009,EuropeanJournalofCancer45:228-247.本文对上述参考文献的确认不应被推断为意味着这些参考文献与目前公开的主题的专利性有任何关联。
技术介绍
进步极大地增进了对肿瘤进展的分子基础的理解，并且迄今已鉴定出许多肿瘤和治疗反应生物标志物(1)。这些标志物通常可分为两种类型，即旨在客观地评估患者的总体结果(诸如标准治疗后癌症复发的概率)的预后标志物和旨在评估受益于特定临床干预的可能性的预测标志物(1)。涉及癌症发展和预后的细胞标志物中有葡萄糖调节蛋白GRP78，也称为BiP(结合免疫球蛋白蛋白)，其主要存在于内质网(ER)中。GRP78属于HSP70蛋白家族，其有助于正确的蛋白质折叠，防止中间体聚集，并靶向错误折叠的蛋白质以进行蛋白酶体降解。另外，GRP78还可作为ER应激信号传导调节剂。GRP78促进肿瘤增殖、存活、转移和对多种疗法的抗性，因此GRP78表达可用作肿瘤行为和治疗反应的生物标志物(2)。与上述相一致，癌细胞通过诱导GRP78(2)的表达来适应肿瘤环境中的慢性应激，其中GRP78(2)作为强效的抗凋亡因子起作用并赋予药物抗性(3)。实际上，已经表明，癌症患者血清中GRP78自身抗体的存在通常与预后不良相关(4)。多项研究已证实抗血管生成疗法后GRP78/BiP上调。例如，Han等(5)，显示舒尼替尼治疗诱导Caki-1异种移植物中的缺氧，随后治疗组中GRP78/BiP表达与对照组相比升高。因此，GRP78被提议作为各种病症的标志物，除了其它以外，用于确定患有癌症的受试者是否具有对激素疗法产生抗性的风险(6)，作为评估头颈癌病例中肿瘤分级的预后标志物(7)或作为各种癌症的肿瘤标志物(8,9)。然而，GRP78在癌症进展或癌症治疗期间起作用的机制仍不清楚。先前鉴定了由人胸腺特有的cDNA编码的称为“T101”的肽。该肽及其衍生物，除其它以外，已被应用于通过T101作为免疫系统刺激剂的作用来治疗癌症(WO2006/046239，10)。WO2006/046239证明了T101能够刺激免疫系统并减小肿瘤大小，表明该肽影响癌细胞的增殖。WO2006/046239还提出了T101在例如标准化疗过程中保护患者方面的基于免疫的作用。在WO2007/122622(11)中还提出了使用T101进行的癌症治疗，其除其它以外，证明了T101对各种类型肿瘤发展的影响。肽T101也描述于WO2007/091240(12)(涉及免疫疾病的治疗)和WO2008/075349(13)中以及Sandler等的出版物(14和15)(涉及治疗或预防牵涉具有T1/ST2受体的细胞的疾病)中。另外，据报道，称为“Nerofe”的T101肽衍生物可使癌细胞减少已知与癌症转移相关的蛋白质的分泌，并在体外直接抑制癌细胞的迁移。另外，经显示该肽影响癌症患者的血管内皮生长因子(VEGF)的血清水平(WO2015/083167,16)，并且被建议用于预防或治疗癌症转移的方法。概述通过其一个方面，本专利技术提供了预测癌症患者对利用分离的肽(其包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列)或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐治疗的反应的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测定所述患者的至少一个生物样品中至少一种内质网(ER)应激标志物的表达水平，以获得表达值，其中在所述治疗开始后获得至少一个所述生物样品；(b)确定步骤(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值比所述至少一种ER应激标志物的预定标准表达值高还是低；其中在(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值高于预定标准中所述至少一种ER应激标志物的表达值，表明所述患者是所述治疗的反应者。在一些实施方案中，所述至少一个生物样品中所述至少一种ER应激标志物的表达值高于所述预定标准中所述至少一种ER应激标志物的表达值，表明应继续进行所述治疗。在其他实施方案中，所述至少一种ER应激标志物是结合免疫球蛋白蛋白(BiP)、真核起始因子2的磷酸化α亚基(p-eIF2a)、磷酸化肌醇需要1(p-IRE)、磷酸化PKR样ER激酶(p-PERK)或C/EBP同源蛋白(CHOP)或其任何组合。本公开的各种实施方案涉及结合免疫球蛋白(BiP)的ER应激标志物。在一些实施方案中，在所述患者的至少两个时间上分开的生物样品中测定步骤(a)中所述至少一种ER应激标志物的表达水平。在其他具体实施方案中，在开始所述治疗之前获得所述至少两个生物样品中的一个。在另外的实施方案中，所述至少两个在时间上分开的生物样品间隔一周、两周、三周、或四周、一个月、两个月、三个月或四个月。在各种实施方案中，如本文所定义的方法还包括向所述患者施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，以约5mg/m2至约100mg/m2的剂量施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，以每周一次、两次或三次的频率施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，如本文所定义的治疗是利用由SEQIDNO.1所示的氨基酸序组成的分离的肽，或利用所述分离的肽的药学上可接受的盐。在本公开的各种实施方案中，癌症选自胰腺癌、卵巢癌、神经来源本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测癌症患者对利用包含SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离肽的药学上可接受的盐的治疗的反应的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测定所述患者的至少一个生物样品中至少一种内质网(ER)应激标志物的表达水平，以获得表达值，其中在所述治疗开始后获得所述生物样品中的至少一个；(b)确定步骤(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值比所述至少一种ER应激标志物的预定标准表达值更高还是更低；其中在(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值高于预定标准中所述至少一种ER应激标志物的表达值表明所述患者是所述治疗的反应者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.04 US 62/291,1901.一种预测癌症患者对利用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离肽的药学上可接受的盐的治疗的反应的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测定所述患者的至少一个生物样品中至少一种内质网(ER)应激标志物的表达水平，以获得表达值，其中在所述治疗开始后获得所述生物样品中的至少一个；(b)确定步骤(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值比所述至少一种ER应激标志物的预定标准表达值更高还是更低；其中在(a)中获得的所述至少一种ER应激标志物的表达值高于预定标准中所述至少一种ER应激标志物的表达值表明所述患者是所述治疗的反应者。2.权利要求1的方法，其中所述至少一个生物样品中的所述至少一种ER应激标志物的表达值高于所述预定标准中所述至少一种ER应激标志物的表达值表明应该继续所述治疗。3.权利要求1或2的方法，其中所述至少一种ER应激标志物是结合免疫球蛋白(BiP)、真核起始因子2的磷酸化α亚基(p-eIF2a)、磷酸化肌醇需要1(p-IRE)、磷酸化的PKR样ER激酶(p-PERK)或C/EBP同源蛋白(CHOP)或其任意组合。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述ER应激标志物是结合免疫球蛋白(BiP)。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中在所述患者的至少两个在时间上分开的生物样品中测定步骤(a)中的所述至少一种ER应激标志物的表达水平。6.权利要求5的方法，其中在所述治疗开始之前获得所述至少两个生物样品中的一个。7.权利要求5或权利要求6的方法，其中所述至少两个在时间上分开的生物样品间隔一周、两周、三周或四周、间隔一个月、两个月、三个月或四个月。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述方法还包括向所述患者施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的所述分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离肽的药学上可接受的盐。9.权利要求8的方法，其中以约5mg/m2至约100mg/m2的剂量施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的所述分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐。10.权利要求8或9的方法，其中以每周一次、两次或三次的频率施用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的所述分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离的肽的药学上可接受的盐。11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述治疗是利用由SEQIDNO.1所示的氨基酸序列组成的分离的肽或利用所述分离的肽的药学上可接受的盐。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述癌症选自胰腺癌、卵巢癌、神经来源的梭形细胞肿瘤、梭形细胞肿瘤、转移性结直肠癌、结肠癌、结直肠癌、结肠腺癌、直肠癌、直肠腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、脊髓肿瘤、乳腺癌、皮肤癌、肾癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、前列腺癌、腺癌、头颈癌、胃肠癌、胃癌、小肠癌、肝癌、肝脏癌症和女性生殖道的恶性肿瘤。13.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述癌症选自神经来源的梭形细胞肿瘤、转移性结直肠癌、结肠癌、肺癌、直肠癌、胰腺癌和脊髓肿瘤。14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述患者中的癌细胞是ST2阳性细胞。15.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述方法包括使对所述至少一种ER应激标志物特异的至少一种检测剂与所述至少一个生物样品或从其获得的任何核酸或蛋白质产物接触。16.权利要求15所述的方法，其中对所述至少一种ER应激标志物特异的所述至少一种检测剂是抗体或与可检测部分缀合的抗体，其中所述抗体特异性识别并结合所述ER应激标志物。17.一种对ER应激标志物特异的检测剂用于预测癌症患者对利用包含SEQIDNO.1所示的氨基酸序列的分离的肽、或其功能性衍生物或所述分离肽的药学上可接受的盐的治疗的反应的方法中，所述方法包括以下步骤：(a)利用所述检测剂在所述患者的至少一个生物样品中测定所述ER应激标志物的表达水平，以获得表达值，其中在治疗开始后获得所述生物样品中的至少一个；(b)确定步骤(a)中获得的所述ER应激标志物的表达值比所述ER应激标志物的预定标准表达值高还是低；其中在(a)中获得的所述ER应激标志物的表达值高于预定标准中所述ER应激标志物的表达值表明所述患者是所述治疗的反应者。18.权利要求17所述使用的检测剂，其中所述至少一个生物样品中所述ER应激标志物的表达值高于所述预定标准中所述ER应激标志物的表达值表明应该继续进行所述治疗。19.权利要求17或权利要求18所述使用的检测剂，其中所述ER应激标志物是结合免疫球蛋白(BiP)、真核起始因子2的磷酸化α亚基(p-eIF2a)、磷酸化肌醇需要1(p-IRE)、磷酸化的PKR样ER激酶(p-PERK)或C/EBP同源蛋白(CHOP)或其任意组合。20.权利要求17-19中任一项所述使用的检测剂，其中所述ER应激标志物是结合免疫球蛋白(BiP)。21.权利要求17-20中任一项所述使用的检测剂，其中在所述患者的至少两个时间上分开的生物样品中测定步骤(a)中所述ER应激标志物的表达水平。22.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·德瓦雷，U·桑德勒，
申请(专利权)人：免疫系统密钥有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL