用于亮肤和减少色素沉着过度的组合物和方法技术

本发明专利技术提供一种组合物。该组合物包含具有式(I)结构的化合物。该组合物通过抑制酪氨酸酶和相关蛋白质的活性和表达水平来减少黑色素的合成，从而防止和限制哺乳动物皮肤中黑色素的含量和分布。它还诱导黑素体的自噬，从而限制黑色素从黑素细胞到角质细胞的合成、储存和转移。双重作用模式使得组合物在低剂量下有效，而不会引起毒性以使皮肤亮白并治疗与色素沉着过度相关的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于亮肤和减少色素沉着过度的组合物和方法专利
所公开的专利技术大致属于皮肤护理领域，特别是亮白皮肤肤和去除色素的领域。
技术介绍
用于亮白皮肤和/或减少色素沉着过度的制剂提供了治疗和/或美学的益处。通常需要消除或抑制不规则色素沉着(包括黄褐斑(黄褐斑或局部变色)、老年斑(老年斑痣)或褐黄斑(与晒伤或老化有关，有时表现为凸起斑点或脂溢性角化病)和雀斑(夏令雀斑))的形成。黑色素的过量积累导致色素沉着过度，其与许多疾病或病症相关，包括日光性痣、黄褐斑、雀斑和炎症后色素沉着过度。在大多数东亚文化中，传统美学更喜欢浅色调的肤色。皮肤色素沉着与表皮黑色素细胞合成黑色素的量和类型及其向邻近角质细胞的转移有关。酪氨酸酶(TYR)是黑色素合成中的关键酶，其催化L-酪氨酸羟基化生成3,4-二羟基苯丙氨酸，并随后氧化生成成多巴醌(SlominskiA，等，生理学综述(PhysiologicalReviews)，84(4)：1155-1228(2004))。通过自动氧化将多巴醌通过多巴色素转化为吲哚衍生物，并且多巴醌与该吲哚衍生物的偶合产生黑色素。一旦在表皮黑色素细胞的细胞体中合成，带色的黑色素体沿着树突向下移位，并通过各种细胞骨架元素在树突尖端捕获。当被整合到角质细胞时，黑色素体被单独地分布或者成簇，向细胞核的顶极聚集。紫外线照射(UVR)可以调节黑色素体从黑色素细胞向角质细胞转移的过程。(BoissyRE，实验皮肤病学(ExperimentalDermatology)，12(s2)：5-12(2003))。皮肤亮白的一种方法是通过抑制酪氨酸酶或其他黑色素生成相关酶的活性、表达和/或转录来抑制黑色素合成。然而，目前的色素去除剂具有一个或多个缺点，包括具有毒性、稳定性差、效果差和副作用如过敏和皮肤刺激。例如，对苯二酚及其衍生物广泛用于治疗色素沉着过度，但由于其细胞毒性和副作用如永久性黑(色)素过少症和黑色素缺失症，其浓度受到严格监管(SmithCJ，等，色素细胞研究(PigmentCellRes)，1(6))：386-9(1988))。在美国，对苯二酚作为非处方(OTC)药物的浓度高达2％，而更高的浓度仅可通过处方获得(EngasserP，等，美国皮肤病学会杂志(JournaloftheAmericanAcademyofDermatology)，5(2)：143-7(1981))。抗坏血酸及其衍生物可以抑制黑色素的合成，但它们在空气和高温下不稳定，不适合常规储存。特别是，L-抗坏血酸在水溶液中快速氧化和分解，因此通常不用作色素去除剂(KameyamaK，等，美国皮肤病学会杂志(J.Am.Aca.Dermatol).，17：381-386(1996))。曲酸和熊果苷用于皮肤美白产品(MajmudarG，等人，化妆品科学杂志(J.Cosmet.Sci)，49：361-367(1998)；MaedaK等人，药理学与实验治疗学杂志(J.PharmacolExpTher)，276(2))：765-9(1996))，但它们需要高浓度才能表现出抑制活性。此外，曲酸还可能诱发过敏。壬二酸和α-羟基酸可能有助于均匀肤色，但通常会引起皮肤刺激。其他植物提取物或多酚也已经基于蘑菇酪氨酸酶系统进行了测试，但是它们在基于细胞的系统中的测定很少(SolanoF.等，色素细胞研究(PigmentCellRes)，19(6)：550-71(2006))。通过其他机制降低黑色素水平的药剂可能具有高毒性。黑色素体是在动物细胞中发现的细胞器，是黑色素合成、储存和运输的场所。维拉帕米和雷帕霉素是两种自噬诱导剂，通过促进角质细胞中黑色素体的自噬降解而具有自噬作用(MuraseD，等，皮肤病学研究杂志(JournalofInvestigativeDermatology)，133：2416-24(2013))。类似地，白藜芦醇可增加黑色素细胞的自噬性，但所需浓度非常高(KimES，等人，实验皮肤学(ExperimentalDermatology)，23：204-6)。因此，本专利技术的一个目的是提供一种安全有效地亮白肤色、减少色素沉着过度或两者兼有的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是通过抑制黑色素的合成和诱导黑色素体的自噬来提供亮白皮肤、去除色素或者兼有的方法。本专利技术的另一个目的是提供抑制黑色素生成和加速合成黑色素法减少的组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种组合物及其在哺乳动物体体表上亮白皮肤、减少色素沉着过度或两者兼有的用途。所述组合物包括一种或多种具有式1结构的化合物其中R1-R10各自独立地为氢、卤素或取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中R8和R10中的至少一个为杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代的烯基；X是O、S、NH、CR11R12或NR13，其中R11-R13各自独立地为氢或取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；且Y为O、S或N。在一个实施方案中，一种或多种具有式1结构的化合物以有效量使用。所述组合物还可包括式1化合物的立体异构或互变异构形式(以任何组合和任何比例的任何立体异构形式和互变异构的形式)、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的多晶型、或其前药。在某些方式中，X和Y是O；R8和R10中至少一个的烯基被芳基或杂芳基取代，优选C2-C10烯基，更优选在R8取代。在优选的方式中，该化合物具有式2或式3的结构，在一些方式中，式1的化合物可以为多酚的衍生物或具有至少三个羟基的多酚，优选在选自R1-R7和R9中的位置。在一些方式中，式1化合物可以在稠环的碳2和碳3之间具有双键。在一些方式中，式1的化合物可以在稠环的碳2和碳3之间具有单键。在一些方式中，式1化合物可具有双键作为---键。在一些方式中，式1化合物可具有单键作为---键。所述组合物可以通过例如局部给药、注射到皮肤组织、皮下植入或口服给药的方式给予人或动物，以减少黑色素的合成并诱导黑色素体的自噬而不引起细胞毒性，从而减少受试者中黑色素的量和分布并亮白皮肤，或治疗与色素沉着过度相关的疾病。通常，所述组合物可以抑制或降低酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白1(TRP-1)、酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)或其组合的活性、表达或活性和表达，从而防止体表变暗。所述组合物还可以诱导受试者中黑色素体的自噬，从而减少存在的黑色素和亮白色素沉着过度的体表区域。在一些方式中，所述化合物可以包含在番茄提取物、柑橘提取物、石斛提取物、苯丙氨酸或其混合物中或从其衍生而来。在一些方式中，所述组合物可进一步含有番茄提取物、柑橘提取物、石斛提取物、苯丙氨酸或其混合物。在一些方式中，所述化合物可以包含在番茄提取物、柑橘提取物、石斛提取物或其混合物或从其衍生而来，并与苯丙氨酸组合。在一些方式中，所述组合物可进一步含有番茄提取物、柑橘提取物、石斛提取物或其混合物，并与苯丙氨酸组合。在一些方式中，所述组合物通常没有细胞毒性，并且有效地减轻本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，含有(a)具有式1结构的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，含有(a)具有式1结构的化合物其立体异构形式、其互变异构形式、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的多晶型或其前药；和(b)药学上可接受的辅料；其中，R1-R10独立地为氢、卤素、或取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；其中R8和R10中的至少一个是被杂烷基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代的烯基；X为O、S、NH、CR11R12或NR13，其中R11-R13独立地为氢、取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；Y是O、S或N。2.权利要求1的组合物，其特征在于，X和Y是O；或其中化合物是在选自R1-R7和R9的位置上具有至少三个羟基的多酚；或其中R8和R10中至少一个的烯基被芳基或杂芳基取代；或其中R8和R10中至少一个的烯基为C2-C10烯基；或其中R8为取代的烯基；或其中R8为取代的烯基，和R10为氢、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；或其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9各自独立地为氢、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。3.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有式2结构4.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述化合物具有式3结构5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在施用所述组合物的受试者中降低黑色素含量、限制黑素分布、诱导黑素...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明福，胡舒婷，吴忆箴，
申请(专利权)人：港大科桥有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港,81