二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二氢嘧啶‑磷酰胺类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途。
技术介绍
乙型病毒性肝炎(viralhepatitistypeB)，简称乙肝(HepatitisB)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是由于它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此研发新型高效、低毒和抗耐药性的非核苷类乙肝病毒抑制剂具有重要意义。核心蛋白是HBV核壳体组成的主要结构蛋白，在病毒进化过程中相对保守，并且核心蛋白的组装在乙肝病毒生命周期中发挥着重要作用。然而，目前还没有相关靶点的药物上市。针对目前进入临床候选药物肝毒性强、水溶性差以及代谢稳定性差的缺点，通过核心蛋白与配体的晶体复合物结构，进行了基于靶点的合理药物设计，设计合成了一类新颖的二氢嘧啶-磷酰胺化合物，此类化合物在现有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.二氢嘧啶‑磷酰胺类衍生物，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：其中，R为含3-6个碳原子的环烷基、苯环、含或不含卤素的苄基。2.如权利要求1所述的二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物，其特征在于，通式I中，R为环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，苯环，苄基，卤素取代的苄基。3.如权利要求2所述的二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：4.如权利要求1或2所述的二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物的制备方法，步骤包括：首先以化合物2-噻唑甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过“一锅法”环合得到关键中间体2，在四氯化碳溶液中，中间体2与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到重要中间体3，中间体3与亚磷酸三乙酯通过Abuzov反应得到化合物4，在乙腈溶液中，化合物4与三甲基溴硅烷发生水解反应得到重要中间体5，最后，中间体5再与含不同取代基的伯胺缩合得到目标化合物I；合成路线如下：试剂及条件:(i)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇，80℃；(ii)N-溴代丁二酰亚胺，四氯化碳，50℃；(iii)亚磷酸三乙酯，160℃；(iv)三甲基溴硅烷，乙腈，80℃；(v)含不同取代基的伯胺，三苯基膦，2,2'-二硫二吡啶，三乙胺，吡啶，60℃；其中，R同权利要求1或2的通式I中所述；所述的含不同取代基的伯胺为环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺，苯胺，苄胺，4-氟苄胺，4-氯苄胺，4-溴苄胺。5.如权利要求4所述的二氢嘧啶-磷酰胺类衍生物的制备方法，步骤如下：(1)将2-噻唑甲脒盐酸盐12.22mmol溶于250mL无水乙醇中，下依次加入2-溴-4-氟苯甲醛18.42mmol，乙酰乙酸乙酯12.22mmol，醋酸钠12.22mmol，80℃回流反应6h；反应结束后，冷却至室温，旋蒸除去无水乙醇，加入水，乙酸乙酯萃取三次...

【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，俞霁，刘新泳，贾海永，张硕，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37