一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用，其通式（I）如下，其中，R1为氢、甲基、烯丙基、3‑甲基‑2‑丁烯基、炔丙基、苄基、5‑溴正戊基、6‑溴己酰基、烯丙酰基、2‑噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5‑(4‑吗啉基)‑1‑正戊基、5‑(二乙胺基)正戊基，R2为氢、甲基、烯丙基、3‑甲基‑2‑丁烯基、炔丙基、苄基、5‑溴正戊基、6‑溴己酰基、烯丙酰基、2‑噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5‑(4‑吗啉基)‑1‑正戊基、5‑(二乙胺基)正戊基。本发明专利技术对肿瘤有明显抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用
本专利技术属于医药
，具体来说涉及一种异藤黄酚衍生物，同时还涉及该异异藤黄酚衍生物的制备方法，以及该异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
癌症严重威胁患者的身心健康，至今仍是世界上主要的致死性疾病之一。随着我国人口老龄化加剧，我国的癌症发病率呈上升趋势，因此癌症的控制已成为我国卫生战略的重点。癌症化学治疗是现今治疗恶性肿瘤最为有效的方法，大量的研究人员投入到新型的抗肿瘤药物的研究工作中。目前临床应用的抗肿瘤药物中，大部分是化学合成药物和植物来源药物，以植物来源的约占三分之一，包括了植物天然产物及其改性衍生物。天然产物在药学发展中起着无法替代的重要作用，因此，从天然产物中寻找新药先导物，进而开发成为药物，是创新药物研制的突破口。天然多环多异戊烯基间苯三酚类化合物(polycyclicpolyprenylatedacylphloroglucinols，PPAP)是天然产物中一类结构较为特殊的化学成分，其分子复杂新颖，并且具有显著的生物活性，尤其在抗肿瘤方面具有较好的活性。许多PPAP化合物被报道对于人肿瘤细胞株具有生长抑制活性，多数化合物的IC50值都在20μM以下。PPAP类化合物也是藤黄科植物所独有的一类特征性天然产物。近年来，随着人们对藤黄科植物研究的不断深入，从中分离出了大量的黄酮类化合物、呫吨类化合物和萜类化合物等。其中，异藤黄酚(isogarcinol)是多异戊烯基取代的苯甲酮类化合物，是藤黄酚(garcinol)的氧化同分异构体，具有多种生物活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述缺点而提供的一种对肿瘤有明显抑制作用的异藤黄酚衍生物。本专利技术的另一目的在于提供该异藤黄酚衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供该异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物上的应用。本专利技术的一种异藤黄酚衍生物，其通式(I)为：其中，R1选自氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基，R2为氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基。本专利技术的一种异藤黄酚的制备方法，包括以下步骤：((1)木竹子枝叶50.0kg通过甲醇回流提取、乙酸乙酯萃取、RP-C18反相柱梯度分离、硅胶柱层析分离纯化，可得到的藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)。(2)藤黄酮E和大叶藤黄醇混合物(结构式II)作为底物，以对甲苯磺酸为催化剂，环己烷为溶剂，85℃回流反应8小时，其中大叶藤黄醇△(36,37)末端双键转化成非末端双键，得到了一个新型骨架结构的PPAP分子化合物异藤黄酚(结构式III)。(3)以异藤黄酚(结构式III)为目标母核结构，并对其两个酚羟基进行醚化反应或者酯化反应，得到式I化合物，具体反应式如下所示；本专利技术的异藤黄酚衍生物在抗肿瘤药物上的应用。本专利技术与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本专利技术的化合物对人红白细胞白血病细胞HEL有明显的抑制作用，特别是化合物19和化合物23(IC50均为4.66μM)抑制效果较好；对宫颈癌细胞Hela具有明显的抑制作用，特别是化合物15(IC50为5.00μM)；对人乳腺癌细胞MCF-7也具有明显的抑制作用，特别是化合物20和24(IC50分别为4.00和3.15μM)抑制效果显著；同时还对人淋巴瘤细胞Daudi有明显的抑制作用，尤其是化合物19(IC50为4.75μM)抑制效果较好。具体实施方式实施例1一种异藤黄酚的制备方法，包括以下步骤：(1)藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物(结构式II)的制备方法，木竹子干燥的枝叶50.0kg，粉碎，50L甲醇回流提取4次，每次的提取时间分别为5小时，3小时，3小时和2小时，提取液浓缩得到浸膏2kg，将所得浸膏用水悬浮后，用10L乙酸乙酯依次萃取4次，浓缩得到乙酸乙酯部分500g；(2)乙酸乙酯部分500g经过200-300目硅胶层析柱粗分，经RP-C18反相柱梯度分离(甲醇/水，2:8→10:0)、硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)分离纯化，得到50g藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物。藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物由NMR谱图鉴定。藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物的NMR数据见表2。(3)将4.5g的藤黄酮E与大叶藤黄醇混合物加入到100ml反应瓶中，并加入环己烷40ml。随后加入对甲苯磺酸400mg，升高温度到85℃回流反应8小时，TLC检测反应。反应结束后，加入40ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，而后加入水50ml，所得混合体系用60ml乙酸乙酯进行萃取3次，随后依次对其用40ml水洗2次和100ml饱和氯化钠溶液脱水，所得乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收乙酸乙酯，得到黑色油状粗品。黑色油状粗品经硅胶柱层析法分离得到1.35g黄色固体粉末的异藤黄酚(化合物1，结构式III)，其收率30％。异藤黄酚由NMR和ESI-MS谱图鉴定。异藤黄酚：ESI-MS：m/z625(M+Na)+。异藤黄酚的NMR数据见表2。实施例2一种异异藤黄酚衍生物(化合物2)的制备方法，包括以下步骤：(1)方法同实施例1得到异藤黄酚；(2)藤黄酚溶解在无水丙酮中，加入10当量的碳酸钾，用注射器将1.5当量碘甲烷溶解于无水丙酮中的混合溶液缓慢注入反应瓶中，搅拌过夜。TLC检测反应。反应结束后，加入水淬灭反应，所得混合体系用二氯甲烷进行萃取，并饱和氯化钠溶液脱水，所得二氯甲烷层加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，回收二氯甲烷，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物2(结构式IV)，产率22％。化合物2由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物2：ESI-MS：m/z639[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/zcalcd.forC39H52NaO6[M+Na]+639.3652found639.3662。化合物2的NMR数据见表2。实施例3一种异藤黄酚衍生物(化合物3)的制备方法，包括以下步骤：(1)方法同实施例2，不同之处在于加入4当量碘甲烷，得到黄色油状粗品。经硅胶柱层析法分离，得到目标化合物3(结构式V)，产率25％。化合物3由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物3：ESI-MS：m/z653[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/zcalcd.forC40H54NaO6[M+Na]+653.3809found653.3818。化合物3的NMR数据见表2。实施例4一种异藤黄酚衍生物(化合物4)的制备方法，包括以下步骤：方法同实施例2，不同之处在于将碘甲烷替换为3-溴丙烯，得到目标化合物4(结构式VI)，产率33％。化合物4由NMR和ESI-MS谱图鉴定。化合物4：ESI-MS：m/z665[M+Na]+，HRMS(ESI)：m/zcalcd.forC41H54NaO6[M+Na]+665.3819found665.3818。化合物4的NMR数据见表2。实施例5一种异藤黄酚衍生物(化合物5)的制备方法，包括以下步骤：(1)方法同实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异藤黄酚衍生物，其通式（I）为：

【技术特征摘要】
1.一种异藤黄酚衍生物，其通式（I）为：其中，R1选自氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基，R2为氢、甲基、烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基、苄基、5-溴正戊基、6-溴己酰基、烯丙酰基、2-噻吩甲酰基、对甲苯磺酰基、苯甲酰基、5-(4-吗啉基)-1-正戊基、5-(二乙胺基)正戊基。2.如权利要求1所述的一种异藤黄酚的制备方法，包括以下步骤：（1）木竹子枝叶50.0kg通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：苑春茂，郝小江，李亚男，田东松，顾玮，黄烈军，文敏，蹇军友，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州,52