一种稳定同位素标记R-氯丙那林及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定同位素标记R‑氯丙那林及其制备方法，用有机合成方法，以稳定同位素标记氯苯为原料，经付克酰基化反应生成稳定同位素标记邻氯苯乙酮，经溴化后得到稳定同位素标记α‑溴代邻氯苯乙酮，再和稳定同位素标记异丙胺、还原剂一锅反应，得到稳定同位素标记R‑氯丙那林。与现有技术相比，本发明专利技术制备的稳定同位素标记R‑氯丙那林，化学纯度达99％以上，同位素丰度在99％以上，可用于药物氯丙那林的代谢机理研究及食品安全领域违禁兽药氯丙那林残留的检测。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定同位素标记R-氯丙那林及其制备方法
本专利技术涉及同位素标记
，具体涉及一种稳定同位素标记R-氯丙那林及其制备方法。
技术介绍
氯丙那林是一种治疗呼吸系统疾病的常用药物，属于选择性β2受体兴奋药物，临床广泛用于支气管扩张、支气管哮喘、喘息性支气管炎等，选择性高，作用性强。它分子中含有一个手性碳原子，是手性化合物，目前，这种药物仍主要以外消旋体形式给药。然而有研究表明，对于这类β2受体兴奋药物，其不同的对映体药效可能不同。研究对映体的药效活性需要合成单一构型的稳定同位素标记R-氯丙那林，因此，对它们进行稳定同位素标记对映体合成及分离对于进一步研究其药理和开发副作用更小的新药具有重要意义。同时，氯丙那林还可以——促进动物体蛋白质沉积、促进脂肪分解抑制脂肪沉积，能显著提高胴体的瘦肉率、增重和提高饲料转化率，因此曾被用作牛、羊、禽、猪等畜禽的促生长剂、饲料添加剂。但此物质对人体具有强烈的危害，会产生心悸、头疼、恶心、心率加快等中毒症状，严重时甚至造成生命危险。为了保障动物源食品安全，农业部1519号公告已经禁止盐酸氯丙那林等在饲料和动物饮水中使用。食品中复杂的基质效应，需要用稳定同位素内标法进行检测。因此单一构型的稳定同位素标记R-氯丙那林，可广泛应用于食品中氯丙那林含量的检测。目前关于稳定同位素标记R-氯丙那林合成公开文献较少，国内未见文献报道。天然的氯丙那林及其盐酸盐，多由外消旋体采用手性流动相添加剂或者手性固定性进行拆分获得，该种方法制备繁琐，成本高，分离效果较差。RajeshKumarPandey等报道天然手性氯丙那林的合成是采用昂贵的邻氯苯乙烯，和手性试剂反应先生成手性的邻二醇，然后在经过三步反应制备得到，该路线原料价格昂贵、难于获得，并且反应路线长，收率低不适合稳定同位素标记R-氯丙那林合成。上海计量院李杰等人在专利中公开了氘标记苯乙醇胺β受体激动剂的合成，采用的是强刺激性、剧毒的溴乙酰氯溴化试剂，然后胺化还原制备得到消旋的氘标记β受体激动剂对应异构体(仅为简单的异丙胺-D6标记)，而并非单一构型的稳定同位素标记R-氯丙那林，专利中也未见详细的氯丙那林的合成步骤。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种易分离提纯、合成简单的稳定同位素标记R-氯丙那林及其制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种稳定同位素标记R-氯丙那林，该R-氯丙那林的结构式如下：其中，a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、m和n中至少一个独立为13C、D、15N或18O同位素标记。所述a处为13C标记或者非标记；所述b处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述c处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述d处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述e处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述f处为13C标记或非标记；所述g处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述h处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述i处为15N标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述j处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述k处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述m处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述n处为18O标记、D的一种或者两种标记或者非标记。一种如上所述稳定同位素标记R-氯丙那林的制备方法，包括以下步骤：将稳定同位素标记的氯苯经付克酰基化反应生成稳定同位素标记邻氯苯乙酮，然后溴化得到稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮，然后和稳定同位素标记异丙胺以及还原剂反应，即得所述稳定同位素标记R-氯丙那林。该合成路线，采用高效的溴化试剂，中间体稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮，收率高，纯度高，有效的减少杂质传递；胺化和还原在一步反应里面进行，条件温和，副产物少，分离容易；胺化还原一步进行中间不经分离，减少损失，故收率高，同位素原子利用率高。优选的，所述的付克酰基化反应为稳定同位素标记的氯苯与稳定同位素标记乙酸酐在无水无氧的一号液相溶剂中催化合成。在无水无氧的同位素标记溶剂中进行反应，是为了提供好的反应环境，避免同位素的稀释。优选的，所述的稳定同位素标记的氯苯与稳定同位素标记乙酸酐的摩尔比为1：(0.5～10)，更优选的，稳定同位素标记的氯苯与稳定同位素标记乙酸酐的摩尔比为1：(0.5～5)。优选的，所述一号液相溶剂为稳定同位素标记的氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸的一种或几种混合；所述催化合成采用的催化剂包括四氯化钛、四氯化锆、三氯化铋或三氯化锑中的一种或几种混合，催化合成的温度为-50～200℃，更优选的，催化合成的温度为-20～80℃。优选的，所述的溴化为成稳定同位素标记邻氯苯乙酮与溴化试剂在无水无氧的二号液相溶剂中合成，所述稳定同位素标记邻氯苯乙酮与溴化试剂的摩尔比为1：(1～10)，更优选的，所述稳定同位素标记邻氯苯乙酮与溴化试剂的摩尔比为1：(1～3)。在无水无氧的同位素标记溶剂中进行反应，是为了提供好的反应环境，避免同位素的稀释优选的，所述的溴化试剂包括DBBA、DBI、TBAB或二溴海因中的一种或几种混合；所述二号液相溶剂包括稳定同位素标记的甲醇、氯仿、乙醇或乙酸乙酯中的一种或几种混合；所述溴化的温度为-50～200℃，更优选的，溴化温度为-10～80℃。优选的，所述的稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮与稳定同位素标记异丙胺以及还原剂在无水无氧环境下反应，所述还原剂包括稳定同位素标记的三乙基硼氢化钠、异丙醇铝-异丙醇或乙硼烷中的一种或几种混合，所述稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮、稳定同位素标记异丙胺及还原剂的摩尔比为1：(1～10)：(1～15)，更优选的，稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮、稳定同位素标记异丙胺及还原剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～3)。优选的，所述的稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮与稳定同位素标记异丙胺以及还原剂在无水无氧环境下反应的温度为-50～200℃，更优选的，反应的温度为-15～45℃。在上述合成过程中提到的稳定同位素标记为至少一个独立为13C、D、15N或18O同位素标记。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在以下几方面：(1)本专利技术首次公开了一种以稳定同位素标记氯苯为原料合成稳定同位素标记R-氯丙那林的合成方法；(2)本专利技术采用工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子利用率高；(3)本专利技术产品易分离提纯，产品化学纯度在99％以上，同位素丰度在99％以上，可充分满足药物氯丙那林代谢机理研究及食品安全领域痕量检测的需求；(4)本专利技术经济性和使用价值良好，具有较好的推广前景。附图说明图1为R-氯丙那林-D6的单晶结构图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1一种稳定同位素标记R-氯丙那林-13C11制备方法，该方法包括以下步骤：1、稳定同位素标记邻氯苯乙酮-13C8的制备在无水、无氧条件下，将11.9g氯苯-13C6加入到250ml三口烧瓶中，加入四氢呋喃25ml，四氯化钛5g，搅拌分散后，滴加乙酸酐-13C411.5g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定同位素标记R‑氯丙那林，其特征在于，该R‑氯丙那林的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种稳定同位素标记R-氯丙那林，其特征在于，该R-氯丙那林的结构式如下：其中，a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、m和n中至少一个独立为13C、D、15N或18O同位素标记。2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记R-氯丙那林，其特征在于，所述a处为13C标记或者非标记；所述b处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述c处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述d处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述e处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述f处为13C标记或非标记；所述g处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述h处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述i处为15N标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述j处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述k处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述m处为13C标记、D的一种或者两种标记或者非标记；所述n处为18O标记、D的一种或者两种标记或者非标记。3.一种如权利要求1或2所述稳定同位素标记R-氯丙那林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将稳定同位素标记的氯苯经付克酰基化反应生成稳定同位素标记邻氯苯乙酮，然后溴化得到稳定同位素标记α-溴代邻氯苯乙酮，然后和稳定同位素标记异丙胺以及还原剂反应，即得所述稳定同位素标记R-氯丙那林。4.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记R-氯丙那林的制备方法，其特征在于，所述的付克酰基化反应为稳定同位素标记的氯苯与稳定同位素标记乙酸酐在无水无氧的一号液相溶剂中催化合成。5.根据权利要求4所述的一种稳定同位素标记R-氯丙那林的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐仲杰，白少飞，邓晓军，涂亚辉，孙雯，王浩然，罗勇，古淑青，赵超敏，
申请(专利权)人：上海化工研究院有限公司，上海市检验检疫科学技术研究院上海出入境检验检疫服务中心，
类型：发明
国别省市：上海,31